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真核细胞翻译起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor4E, eIF4E)过度表达与多种恶性肿瘤的发生及发展密切相关,如头颈部恶性肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肺癌以及前列腺癌等。eIF4E过度表达能激活Ras蛋白及PI3K/Akt信号通路,使一些肿瘤相关基因,如细胞周期相关蛋白cyclinD1、癌基因c-Myc和凋亡相关因子Bcl-2等翻译表达,有效促进肿瘤的生长增殖及血管生成。相反,eIF4E低表达或不表达抑制了胃癌的生长及血管生成。e1F4E还与肿瘤的药物敏感性有关,下调其表达能明显增加隐丹参酮,顺铂,阿霉素,紫杉醇和多烯紫杉醇等化疗药物的抗肿瘤疗效。胃癌是一种严重危害人类健康的疾病,在全球范围内,胃癌发生率居恶性肿瘤的第4位,虽然我国在胃癌的手术及放化疗结合的综合治疗和其他辅助治疗的疗效已取得了一定程度的提高,但晚期病人的5年生存率仍低于20-25%。越来越多的证据已经表明胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤、多基因参与的复杂病理过程,涉及到多种癌基因、抑癌基因、DNA修复基因、生长因子/受体、细胞周期调节基因及细胞黏附分子等的变化。因此,从分子与基因水平探讨胃癌的发生以求进一步提高胃癌的治疗效果十分必要。哌立福辛(perifosine)是人工合成的烷基磷脂类化合物,它主要通过抑制Akt的PH同源结构域向细胞膜的浓集而发挥抗癌作用。另外,其还可调节MAPK、JNK和DR5等信号分子。目前研究发现哌立福辛在多种肿瘤中发挥抑制作用,如肾癌、乳腺癌和前列腺癌等,并已进入多项Ⅰ期临床试验,但其在胃癌中的抗肿瘤作用及其机制尚不明确。本研究中,我们首先检测了总eIF4E (Total eIF4E,T-eIF4E)和磷酸化eIF4E (phosphorylated eIF4E, p-eIF4E)在胃癌组织及胃癌细胞中的相对表达情况,结果显示,T-eIF4E和p-eIF4E在癌组织中的表达高于相对应的癌旁组织,在胃癌细胞株上eIF4E的mRNA和蛋白水平均高于正常胃黏膜上皮细胞GES-1,分析T-eIF4E和p-eIF4E表达与临床病理参数的关系,发现T-eIF4E与胃癌的远处转移显著相关(P=0.026)。使用eIF4E siRNA转染胃癌SGC7901和MGC803细胞,下调eIF4E表达后,细胞生长增殖能力受到明显抑制。进一步研究发现,哌立福辛抑制了Akt/eIF4E信号通路表达并浓度依赖性的抑制胃癌细胞(SGC7901,MGC803, AGS和MKN45)的生长增殖。最后,我们联合应用eIF4E siRNA和哌立福辛发现,联合用药的实验组对细胞的生长抑制率明显增加,并且eIF4E siRNA和哌立福联合作用胃癌细胞48h后,胃癌SGC7901和MGC803细胞中的T-eIF4E和p-eIF4E蛋白水平明显下降。综上所述,eIF4E在胃癌中是致癌基因,促进了胃癌的生长增殖,可能是胃癌潜在的治疗靶点和预后评估的生物学指征；应用eIF4E抑制剂或联合哌立福辛应用可能为胃癌的化学治疗提供一种新的方案。