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目的:探究阿司匹林及氯吡格雷相关基因多态性与脑梗死患者阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)及氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)以及临床预后之间的相关性。方法:选择2017年1月至2018年1月在上海交通大学医学院附属新华医院神经内科病房住院的490例脑梗死患者,其中住院期间服用拜阿司匹林的患者有272例,服用氯吡格雷的患者有218例。入组患者在服用拜阿司匹林或氯吡格雷7天后用血栓弹力图仪来检测其血小板聚集抑制率,花生四烯酸(arachidonic acid,AA)诱导的血小板聚集抑制率(AA%)<50%诊断为AR,腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板聚集抑制率(ADP%)<30%诊断为CR。采用荧光探针定量PCR技术对阿司匹林相关基因(GPIIIa、COX-1及PEAR1)以及氯吡格雷相关基因(CYP2C19)的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行基因分型。收集患者的年龄、性别、血小板计数、低密度脂蛋白水平、脑血管病危险因素、既往病史及合并用药情况等基线资料。并对患者进行12个月的电话随访,随访的终点事件为缺血性血管事件(包括血管性死亡、非致死性脑梗死及心肌梗死)。将患者按照基因型分为野生组、突变杂合组及突变纯合组。比较三组之间基线资料有无统计学差异,并探讨其基因型与脑梗死患者AR及CR以及临床预后之间的相关性。结果:对患者进行12个月的电话随访后,排除失访、改变抗血小板治疗方案以及停用抗血小板药物的患者,最终分别有229例服用拜阿司匹林以及162例服用氯吡格雷的脑梗死患者纳入数据分析:(1)对229例服用拜阿司匹林的脑梗死患者进行基因分型,其最小等位基因频率分别为:GPIIIa基因rs5918位点(0.4%),COX-1基因rs10306114位点(0.0%),PEAR1基因rs12041331位点(38.2%);上述三个SNPs基因型频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(P>0.05),具有群体代表性。因GPIIIa基因rs5918位点及COX-1基因rs10306114位点这两个SNPs发生基因突变的概率极低,故将入组患者按照PEAR1基因rs12041331位点的基因型分为野生组、突变杂合组及突变纯合组三组,三组之间基线资料无统计学差异(P>0.05)。比较三组之间AA诱导的血小板聚集抑制率(AA%):野生组、突变杂合组及突变纯合组AA%的中位数为分别为88.8%、88.0%及85.6%,三组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。比较三组之间的AR风险:在229例患者中,AR患者有27例(11.8%),其在野生组、突变杂合组及突变纯合组的发生率分别为11%、10.5%及15.5%,其差异无统计学意义(P>0.05)。将PEAR1基因rs12041331位点基因型与终点事件进行Kaplan-Meier分析发现,携带rs12041331位点突变等位基因(A)与终点事件的发生率无相关性(P>0.05)。(2)对162例服用氯吡格雷的脑梗死患者进行基因分型,其最小等位基因频率分别为:CYP2C19*2(36.7%);CYP2C19*3(5.2%);CYP2C19*17(1.2%)。上述三个SNPs基因型频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(P>0.05),具有群体代表性。因CYP2C19*17发生基因突变者极少,故本研究按照CYP2C19*2及CYP2C19*3这两个SNPs的基因型将入组患者分为以下三组:野生组(*1/*1)、突变杂合组(*1/*2、*1/*3)及突变纯合组(*2/*2,*2/*3,*3/*3),三组之间基线资料无统计学差异(P>0.05)。比较三组之间ADP诱导的血小板聚集抑制率(ADP%):野生组、突变杂合组及突变纯合组ADP%的平均值分别为66.05%、58.36%及47.54%,其差异具有统计学意义(F=5.861,P=0.003)。再比较三组的CR风险:162例脑梗死患者中有CR患者19例(11.7%),其在野生组、突变杂合组及突变纯合组的发生率分别为5.8%、10.7%及26.9%,其差异具有统计学意义(χ~2=6.686,P=0.035)。将CYP2C19基因型与终点事件进行Kaplan-Meier生存分析发现,携带CYP2C19*2或*3突变等位基因(A)与终点事件的发生率无相关性(P>0.05)。结论:(1)GPIIIa基因rs5918及COX-1基因rs10306114这两个位点的单核苷酸多态性极其罕见,PEAR1基因rs12041331位点的单核苷酸多态性与脑梗死患者AR及临床预后之间未发现明显相关性。(2)CYP2C19*17在中国人群中比较罕见,其与氯吡格雷抵抗之间的相关性还有待进一步明确;携带CYP2C19*2或*3突变等位基因会削弱氯吡格雷的疗效并导致CR的发生,但尚不支持其与缺血性血管事件的发生相关。