糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病较严重的合并症。DN以肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚、细胞外基质聚集、肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化为主要病理表现。糖原合酶激酶-3β（Glycogen Synthase Kinase-3β,GSK-3β）是Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、胰岛素等多种信号通路的关键调节因子，并与多种疾病有关。GSK-3β抑制剂可以通过影响胰岛素发挥正常作用，参与胰岛素抵抗的发生和发展、调节糖代谢、影响上皮-间质转分化用以治疗2型糖尿病。以往对DN的研究大多集中在肾小球病变，而对肾小管间质病变的发生发展及其机制研究有限。近年来越来越多的研究表明糖尿病肾小管间质病变的严重程度与肾功能的进行性下降密切相关。客观地评价DN时抑制GSK-3β的重要性，为今后在临床上抑制GSK-3β来延缓DN的发展提供新的思路和重要的理论依据。目的：本次试验将糖尿病肾病动物模型和GSK-3β抑制剂有机地结合起来，详细地探讨GSK-3β抑制剂对DN小鼠的蛋白尿、血糖、血肌酐、肾脏病理改变及炎症的作用，观察GSK-3β抑制剂对DN大鼠的肾脏保护作用，并探讨其发挥肾脏保护作用的可能机制。方法:将雄性Wistar实验大鼠随机分为正常对照组（NC组，n=10）、正常加GSK-3β抑制剂（CI组，n=10）、DN模型组（DN组，n=10）和DN加GSK-3β抑制剂治疗组（DI组，n=15）。一次性腹腔注射STZ(55mg/kg)建立大鼠糖尿病模型，若连续三次测血糖均高于16.7mmol/L，尿蛋白阳性，则证实DN模型成功。DN大鼠模型成功后给予GSK-3β抑制剂氯化锂(lithium chloride,Licl)治疗组干预治疗按15mg/kg剂量，浓度8mg/ml腹腔注射（隔天1次，连续10天），其余组给予等体积盐水注射。处死前检测24小时尿蛋白、血糖，心脏采血提取血清测血肌酐（Scr）。留取肾脏组织，行PAS染色观察肾组织病理改变。用免疫组化(IHC)方法检测结缔组织生长因子（CTGF）在肾脏中的表达，测量血清中细胞间粘附分子-1(ICAM-1)含量。结果:成功构建了大鼠DN模型，DN加GSK-3β抑制剂模型。1）正常加抑制剂组无明显异常。各模型组大鼠一般状态、体重、肾重/体重，尿蛋白、血糖均出现各自疾病模型特有的变化特征。DN加抑制剂组（DI）的一般状态和生存率比DN组好，生存率（75%）明显大于DN组生存率（50%）。糖尿病加抑制组大鼠存活的15只中1例有肾脏占位性性病变淘汰，其余无明显异常。2）DN及DI组各检测指标均高于NC组（P＜0.01），GSK-3β抑制剂可以降低DN组的尿量，Scr，血糖，但无统计学意义。但DI组较DN组24小时尿蛋白定量显著减少（P＜0.01）。3）各组模型肾脏病理结果显示：NC组大鼠呈现出正常肾小球，无增厚，无浸润。与NC组相比，DN组大鼠体质量减轻（P<0.01），肾质量/体质量增加（P <0.01）。PAS染色示DN组大鼠较NC组大鼠肾小球面积增大（P<0.01），系膜基质增多，毛细血管攀扩张，肾小管部分上皮细胞弥漫性颗粒变性，局灶空泡变性、脱落，小管内可见蛋白管型;肾间质可见局灶炎细胞浸润伴轻度纤维化。与DN组相比，DI组大鼠肾质量/体质量虽未明显降低，但肾小球面积减少（P<0.01），肾脏相关病理改变明显减轻。在NC组和CI组大鼠肾脏病理形态无明显变化。4）与NC组相比，DN组大鼠CTGF蛋白表达增强（均P<0.05）；血清中ICAM-1水平升高（均P<0.05）。与DN组相比，DI组大鼠CTGF蛋白表达无统计学意义（P>0.05）；血清中ICAM-1水平下降（均P<0.05）。结论:1. GSK-3β抑制剂氯化锂能够改善DN大鼠一般状态，提高生存率，药物浓度与毒性正相关，长期应用GSK-3抑制剂可能会产生一定的不良作用。2. GSK-3β抑制剂氯化锂能减轻DN肾小球及小管间质病理改变，GSK-3β抑制剂氯化锂对正常抑制组大鼠肾脏无明显作用。3. GSK-3β抑制剂氯化锂不能影响糖尿病肾脏小管上皮细胞CTGF的表达，不能明显减轻糖尿病肾小管间质改变。4. GSK-3β抑制剂氯化锂能够减轻DN大鼠血清中ICAM-1水平，此保护作用可能与其抑制NF-κB的激活及炎症反应有关。