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环氧化酶-2(COX-2)是前列腺素合成过程中起重要作用的限速酶,其通过多种机制参与肿瘤的发生、发展与转移。目前已知COX-2能促进肿瘤细胞增殖和抑制细胞凋亡;COX-2通过催化形成的前列腺素,具有抑制机体对肿瘤细胞局部免疫的作用;促进内皮细胞的迁移和管腔形成,从而刺激肿瘤新生血管形成:催化氨基酸形成具有诱变作用的丙二醛,直接诱导癌基因或抑制P53等抑癌基因。上调促血管生成因子(VEGF),使血管生成因子表达失衡,通过一种旁分泌途径参与肿瘤新生血管的生成;COX-2还能增强肿瘤细胞的侵袭能力。近来还发现COX-2通过上调VEGF-C的表达促进肿瘤(乳腺、胃、结肠)淋巴管形成,从而引起肿瘤的淋巴结转移。血管内皮生成因子-C(VEGF-C)是目前已知的最主要的促肿瘤淋巴管生成因子,可诱导淋巴管的生成。D2-40能特异性地染色微淋巴管,是研究肿瘤淋巴管生成的特异性标记物。已有研究表明甲状腺乳头状癌易发生淋巴结转移,COX-2有助于甲状腺乳头状癌中微血管的形成和淋巴结的转移,但对甲状腺乳头状癌淋巴结转移具体机制仍不清楚。本研究通过免疫组化测定甲状腺乳头状癌病理标本COX-2、VEGF-C的表达,并计数D2-40染色的微淋巴管,旨在研究COX-2对甲状腺乳头状癌淋巴管形成的影响及机制,进而探讨甲状腺乳头状癌淋巴结转移的可能机制。
目的:
探讨环氧化酶-2(COX-2)对甲状腺乳头状癌淋巴管形成的影响及其机制,并进一步探讨甲状腺乳头状癌易出现颈淋巴结转移的原因,监测患者预后,为下一步抗脉管治疗提供基础。
方法:
收集我院行甲状腺手术治疗并经术后病理证实的60例甲状腺乳头状癌患者的病理标本,应用envision免疫组化法测定60例肿瘤及癌旁3cm外15例正常甲状腺组织中COX-2、VEGF-C的表达,COX-2、VEGF-C阳性表达强度根据阳性细胞百分率和染色程度进行半定量结果判定。所有免疫染色结果均用双盲法测定,并进行评分。同时用D2-40显色肿瘤微淋巴管(LVD)并进行计数,分析甲状腺乳头状癌病理指标与COX-2、VEGF-C、LVD的关系,COX-2的表达与LVD的相关性,VEGF-C的表达与LVD的相关性,应用Spearman等级相关分析COX-2与VEGF-C的相关性。
结果:
1.在甲状腺乳头状癌中,COX-2的阳性表达位于癌细胞胞浆和/或胞膜上,在癌间质中有少量表达,呈棕黄色。VEGF-C阳性表达呈棕黄色颗粒状,弥漫性或局灶性分布于癌细胞胞浆内。
2.有淋巴结转移的甲状腺乳头状癌患者中COX-2、VEGF-C的阳性率分别为89.1%、91.8%,无淋巴结转移的甲状腺乳头状癌患者中COX-2、VEGF-C的阳性率分别为60.8%、65.2%,两组之间的差异有显著性(P<0.05)。
3. LVD与患者的年龄、性别、肿瘤大小无关,与肿瘤的淋巴结转移有关,转移组的LVD计数(22.20±3.76)显著高于无转移组(9.916±1.62),差异有显著性(P<0.01)。COX-2与LVD之间存在相关性(r=0.71,P<0.01)。
4. VEGF-C的阳性表达强度随着COX-2阳性表达强度增加而增加,COX-2与VEGF-C之间存在显著正相关(r=0.65,P<0.01)。
结论:
1.COX-2蛋白与VEGF-C蛋白的表达与甲状腺乳头状癌淋巴管的生成、淋巴结转移密切相关。对COX-2和VEGF-C表达的检测可作为甲状腺乳头状癌淋巴结转移、预后评估的参考指标。
2.D2-40能特异性地染色微淋巴管,是研究甲状腺乳头状癌淋巴管生成的特异性标记物。LVD与淋巴结转移密切相关,提示甲状腺乳头状癌的淋巴管密度测定对评估其淋巴结转移和预后判断可能具有重要价值,通过靶向抑制肿瘤淋巴管生成来减少淋巴道转移将有望成为治疗甲状腺乳头状癌的新策略。
3.COX-2与LVD之间存在密切相关性,提示COX-2对甲状腺乳头状癌淋巴管的生成起着重要作用,随着COX-2阳性表达的增强,VEGF-C表达也明显增强,表明COX-2可能通过上调VEGF-C促进甲状腺乳头状癌淋巴管的形成。