论文部分内容阅读
目的:近50年儿童急性淋巴细胞白血病,特别是B细胞急性淋巴细胞白血病(B cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)的治疗取得了巨大的进步,随着方案的不断优化,治疗相关死亡已经下降到5%以下,疾病不同阶段的复发是制约B-ALL患儿治疗失败的主要因素。因此,寻找导致复发的因素成为关注B-ALL成败的热点。化疗是B-ALL的传统治疗手段。不同化疗强度、不同患儿药物代谢动力学的差异等因素,均有可能使患儿由于各种原因导致疗程拖延,而疗程拖延是否与复发密切相关,至今仍存在争论。本研究通过对单中心使用CCLG-ALL-2008方案治疗的B-ALL患儿的临床信息进行分析,探究疗程拖延是否是影响患儿复发的一个因素,并寻找引起疗程拖延的可能原因,为进一步优化B-ALL儿童治疗方案奠定基础。方法:回顾分析2011年1月至2014年12月初诊并使用CCLG-ALL-2008方案且免疫分型为B系(成熟B淋巴细胞除外)的ALL患儿共412名。符合下列条件的患儿入组本研究:诱导缓解治疗、早期强化治疗、巩固治疗、延迟强化治疗均完成,治疗时间约一年以上的患儿。剔除上述4阶段治疗过程中任何时段发生以下情况:原发性耐药(第12周微小残留病灶,MRD≥1*10-2)、持续不缓解、疾病复发、以及各种原因导致放弃治疗的患儿。共计287名患儿符合上述标准而纳入本次研究。将287名入组患儿分为疗程拖延组(疗程间累积拖延时间超过7天者视为拖延)和非拖延组,比较疗程拖延与否与复发的关系。有222名患儿符合上述条件,视为疗程拖延组。将疗程拖延时间进行分组,比较拖延不同时间与复发的关系。进一步分析引起拖延的原因,探究哪种疗程拖延原因易引起复发。应用SPSS 23.0软件包进行数据分析。拖延与复发的关系及拖延时间与复发关系的比较采用卡方检验,初诊年龄、性别、初诊白细胞、融合基因、泼尼松反应、不同时间点MRD评估与复发的关系比较采用COX比例风险回归模型,无复发生存比较采用Kaplan-Meier曲线生存分析法、双侧Log-Rank检验、寿命表法。所有入组病人随访至2018年12月1日。p<0.05视为有统计学差异。结果:拖延组与未拖延组比较:287名入组患儿中,共有222名患儿出现疗程拖延,占77.35%。在287名入组患儿中,疗程非拖延患儿7年的无复发生存率(relapse-free survival RFS)为98%±2%。疗程拖延患儿7年的RFS为89%±3%。疗程拖延组和非拖延组的7年RFS差异有统计学意义(p<0.05)。疗程拖延组患儿复发率高,与非拖延组比较,有统计学差异(p<0.05)。拖延组内部比较:在222名疗程拖延患儿中,以疗程拖延时间的25%(15天)、50%(32天)、75%(76天)为分割点,将疗程拖延时间分为4组:复发组与非复发组在疗程拖延≥76天较疗程拖延<15天的差异有统计学意义(p<0.05)。复发组与非复发组在疗程拖延≥15且<32天较疗程拖延<15天的差异无统计学意义(p>0.05)。复发组与非复发组在疗程拖延≥32且<76天较疗程拖延<15天的差异无统计学意义(p>0.05)。复发组与非复发组在疗程拖延≥32天较疗程拖延<32天的差异无统计学意义(p>0.05)。在287名入组患儿中,进行COX回归模型分析影响复发率风险因素。疗程拖延周数对复发率的影响有统计学意义(p<0.05),特别是疗程拖延大于四周以上,是影响复发的独立预后因素。此外,第12周MRD阳性(1*10-2≥MRD≥1*10-4),也是影响复发的独立因素(p<0.05)。初诊年龄、性别、初诊白细胞计数、融合基因、泼尼松反应、第15天白血病细胞的比例、第33天MRD对复发率的影响无统计学意义(p 均>0.05)。在222名疗程拖延的患儿中,进行COX回归模型分析影响复发率风险因素。第12周MRD对复发率的影响有统计学意义(p<0.05)。初诊白细胞计数对复发率有影响的趋势(接近0.05)。初诊年龄、性别、融合基因、泼尼松反应、第15天白血病细胞的比例、第33天MRD、疗程拖延时间分组(疗程拖延时间分组:1、<32天;2、≥32天)对复发率的影响无统计学意义(p均>0.05)。在222名疗程拖延的患儿中,进行COX回归模型分析影响复发率风险因素。融合基因、疗程拖延时间分组(疗程拖延时间分组:1、<15天;2、≥15天且<32天;3、≥32天且<76天;4、≥76天)对复发率有影响趋勢(p接近0.05)。初诊年龄、性别、初诊白细胞计数、泼尼松反应、第15天白血病细胞的比例、第33天MRD、第12周MRD对复发率的影响无统计学意义(p均>0.05)。在222名疗程拖延的患儿中,对疗程拖延原因进行COX回归模型分析影响复发率风险因素。单纯骨髓抑制是影响复发独立因素(p<0.05)。单纯败血症,单纯肺部感染,单纯药物性肝损,单纯重症粘膜炎(口腔、肛周、肠道、泌尿道感染)、单纯传染病、其他、两种并发症、三种并发症对复发率的影响无统计学意义(p均>0.05)。结论:(1)疗程拖延四周以上是影响复发的独立预后因素;第12周MRD阳性为影响复发的独立预后因素;(2)在发生疗程拖延患儿中单纯由骨髓抑制引起疗程拖延为影响复发的独立预后因素。