论文部分内容阅读
羟基喜树碱(HCPT)是治疗癌症的一线药物之一,具有广谱抗癌活性,肾毒性小,临床上广泛应用于肝癌、胃癌、头颈部肿瘤、白血病、膀胱癌等的治疗。HCPT具有五环结构,其中六元α-羟基内酯环的完整性,对抗癌活性具有重要意义,如果内酯开环,则大大降低活性或无活性,而HCPT内酯环的开、闭环形式依赖于溶液的酸碱性。HCPT不溶于水,溶解于稀碱溶液中,但此时以开环形式出现,显著降低疗效和生物利用度。本文以溶剂法制备了羟基喜树碱磷脂复合物,以增加内酯环的稳定性、提高生物利用度、延长药物作用时间并降低药物的不良反应。本文完成的研究包括以下几个方面：1.羟基喜树碱-磷脂复合物的制备采用溶剂法制备羟基喜树碱-磷脂复合物的过程中,首先建立了复合物结合率的评价方法,并考察了反应溶剂、羟基喜树碱与磷脂的投料比、反应时间以及反应温度等因素对结合率的影响。采用正交设计进行反应条件的优化,经统计分析得到以四氢呋喃为溶剂、投料质量比为1：5、反应时间为3h、反应温度为30℃的最佳反应条件。2.羟基喜树碱-磷脂复合物的理化性质、结构鉴定和形成机理的研究X-射线衍射分析结果显示羟基喜树碱磷脂复合物表现出无定型特征,羟基喜树碱自身的晶体衍射峰完全消失,差热扫描分析(DSC)显示在磷脂复合物DSC图谱中羟基喜树碱的特征吸热峰消失。同时复合物的溶解性能发生变化,在蒸馏水、pH7.4、pH4.5的水中溶解度分别提高到1.25、2.49和1.64倍。采用红外光谱(IR)对羟基喜树碱磷脂复合物进行了结构确证,推测羟基喜树碱磷脂复合物的形成是羟基喜树碱分子和磷脂极性端之间相互作用的结果。羟基喜树碱的六元α-羟基内酯环具有较强的电子供体特征,而磷脂极性端正电荷的季胺氮为良好的电子受体。在一定条件下电子供体向电子受体迁移负电荷,产生电荷迁移力,使带电部位彼此吸引并定向结合,从而形成羟基喜树碱磷脂复合物。3.对羟基喜树碱磷脂复合物的初步稳定性考察结果表明羟基喜树碱磷脂复合物应在低温、干燥、避光的环境下进行保存。为方便给药,制备了羟基喜树碱磷脂复合纳米胶束,平均粒径为(204±111)nm。4.采用HPLC法比较羟基喜树碱磷脂复合物纳米胶束和羟基喜树碱注射液在大鼠体内的药物动力学和在小鼠体内的组织分布。药物动力学实验结果表明,两种制剂均符合单室模型,消除半衰期分别为(9.90±0.07)min和(11.75±0.60)min,AUC分别为(126.43±14.21)μg·mL-1h和(67.4±4.21)μg·mL-1h；组织分布实验结果表明,羟基喜树碱制成磷脂复合物纳米胶束后给药,在小鼠心、肝、脾、肺、肾中的滞留时间及药物量均有很大增加,其中以肝组织增加更为显著,说明羟基喜树碱制成磷脂复合物形成纳米胶束后可显著提高药物的各组织靶向性及治疗效果。