【摘 要】
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目的 肝移植是治疗终末期肝病最有效的手段,他克莫司(TAC,FK506)是肝移植患者术后免疫抑制治疗方案的基础用药,但其目前存在治疗窗窄、个体间药物代谢动力学差异大等特点,并
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目的 肝移植是治疗终末期肝病最有效的手段,他克莫司(TAC,FK506)是肝移植患者术后免疫抑制治疗方案的基础用药,但其目前存在治疗窗窄、个体间药物代谢动力学差异大等特点,并且与细胞因子、药物代谢酶等相关基因的基因多态性有关。故本课题旨在探究基因多态性对肝移植术后早期他克莫司代谢的影响及其机制,以便筛选出TAC个体化用药的遗传标志物。方法 应用Sequenom Mass ARRAY基因分型技术检测肝移植供受体细胞色素P450 3A亚家族多肽5(CYP3A5)、白细胞介素-6(IL-6)、Toll样受体4(TLR4)等基因部分标签SNP(单核苷酸多态性)位点的分布;回顾性调查并记录肝移植患者术后4周内的临床资料;分析供受体基因的SNP结果与TAC(FK506)浓度/剂量比值(C/D值)的相关性。采用荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)和免疫组织化学染色检测供肝组织IL-6 m RNA和蛋白表达量;应用定点突变和稳定转染技术构建IL-6 rs1800796位点不同基因型LO2肝细胞株(LO2C和LO2G),通过构建肝细胞缺氧复氧模型探究该位点SNP对肝细胞生物学功能影响。结果 供受体CYP3A5 rs776746位点、供体TLR4 rs1927907位点以及供体IL-6 rs1800796位点SNP与TAC代谢密切相关(P<0.05),并且在蛋白和m RNA水平上,TAC快代谢组供肝组织IL-6表达量高于慢代谢组(P<0.05)。缺氧复氧6小时后,与LO2G基因型细胞株相比,LO2C细胞株的AST表达量低,而IL-6和STAT3表达增加更加明显,细胞活性更高(P<0.05)。结论 本课题验证了供受体CYP3A5 rs776746位点SNP与TAC代谢相关,还新发现供体IL-6rs1800796位点和供体TLR4 rs1927907位点SNP影响肝移植术后早期TAC代谢。其中在体外实验中证实IL-6 rs1800796位点SNP影响肝细胞缺氧复氧(H/R)损伤后修复。因此,IL-6rs1800796位点SNP主要通过IL-6/STAT3信号通路影响肝移植术后早期肝功能恢复进而导致TAC代谢的个体差异;联合检测肝移植供受体CYP3A5、TLR4和IL-6基因型可更为准确地预测他克莫司代谢表型,为临床制定个体化免疫抑制方案提供实验依据,对于实现TAC个体化用药具有重要意义。
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