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鬼臼毒素及其衍生物是一类具有显著抗肿瘤活性的化合物,其中的Etoposide(VP-16)和Teniposide (VM-26)已成为了临床一线抗癌药物,但仍存在毒性大、水溶性差等问题。本文在综合分析鬼臼毒素及其1,2-反式构型的otobain-podophyllotoxin杂化物构效关系研究结果的基础上,合成了有新颖结构的1,2-顺式构型的otobain-podophyllotoxin杂化物的酯、酰胺和胺三类化合物；测试了它们的体外抗肿瘤活性；并在此基础上进一步开展了其构效关系的讨论。具体：1)以结构简单的胡椒醛为起始原料,经醛基保护、亲核加成、傅克烷基化成环反应、脱保护、还原、亲核取代等多步反应合成了14个有代表性的1,2-顺式构型的otobain-podophyllotoxin杂化物的酯、酰胺和胺类化合物。讨论了合成反应中各主要产物的立体化学问题,应用X-单晶结构解析和NMR等手段确定了它们的相对构型。2)测定了各目标化合物对非小细胞肺癌细胞株A549、白血病细胞株HL60和人结肠癌细胞株HCT116细胞增殖的抑制率。结果表明：酯类化合物8be和化合物8bf对非小细胞肺癌细胞株A549的抑制作用与阳性对照物依托泊苷相当；酯类化合物8ba、8bc-f对白血病细胞株HL60的抑制作用与依托泊苷相当；胺类化合物12ba对白血病细胞株HL60的抑制作用与依托泊苷相当。对初筛效果好的化合物作了进一步的体外肿瘤细胞活性评估,选择了SCGC-7901(人胃癌细胞株)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、A549(非小细胞肺癌细胞株)和HCT1 16(人结肠癌细胞株)作为靶向细胞株,并选取了人类永生化表皮的正常细胞HaCat作比较。测试结果表明,1,2-顺式otobain-podophyllotoxin杂化物酯8ba、8bd-f对这四种人类癌细胞株均表现出很好的抑制作用,尤其是化合物8be和化合物8bf,它们对SGC-7901(ICso=0.32μM,0.20μM),MCF-7(ICso=0.69μM,0.68μM),HCT116(ICso=0.65μM,0.39gM),A549(IC50=0.75μM,0.46μM)抑制作用超过阳性对照物依托泊苷。如化合物8bf对上述各癌细胞的抑制作用分别是依托泊苷的4.1、1.9、3.0、3.1倍,但对正常细胞HaCat的毒性也提高为依托泊苷的2.2倍。3)以化合物8be为代表,开展了手性1,2-顺式otobain-podophyllotoxin杂化物8be1和8be2的合成,合成得到的两个化合物ee值均大于97%,确认了该目标化合物的绝对构型。测试了化合物8be1和化合物8be2对A549、HCT116、MCF-7、SGC-7901癌细胞的体外抑制活性和对正常细胞HaCat的毒性。结果表明化合物8be1对所测试的癌细胞的抑制作用分别为阳性对照物依托泊苷的2.7、3.2、2.5、0.6倍,对正常细胞的毒性只有依托泊苷的1/20左右。