马来酸曲美布汀是一种新型胃肠道动力调节剂,主要用于治疗胃肠运动功能紊乱引起的食欲不振、恶心、呕吐等和肠道易激综合症(IBS)。其水溶性小、口服吸收生物利用度低、生物半衰期较短,只有2.7小时,体内消除速率快,普通的片剂、胶囊剂需一日给药三次且服用剂量较大,易产生毒副作用,本课题将其研制成缓释制剂可以在控制药物释放的同时增加药物溶解度,以增加药物吸收,使血药浓度波动降低,达到长效和高效的目的。研究内容如下:1.马来酸曲美布汀缓释滴丸处方前研究:通过紫外扫描确定马来酸曲美布汀在267nm处有最大吸收,而且辅料对其测定无干扰。马来酸曲美布汀在不同释放介质中的溶解度和稳定性不同,可以作为溶出介质选择的依据。将制备的缓释滴丸进行溶出试验,结果表明马来酸曲美布汀缓释滴丸在pH1.2的盐酸中释放度符合要求,因此选择pH1.2的盐酸为释放介质。2.马来酸曲美布汀缓释滴丸处方筛选和制备工艺优化:根据马来酸曲美布汀的物理化学性质及相关文献报道,选择熔融法制备缓释滴丸,以药液流动性、易滴制程度、下沉速度、圆整度为指标进行处方初步筛选,再进一步通过溶出试验,以释放区间优化法筛选出最佳处方为TMB:PEG4000:PEG6000:SA:GMS=2.4:1.2:1.2:1.2:1.2,在此基础上以四因素三水平进行正交设计试验,以圆整度、丸重差异、释放度为评价指标进行工艺优化,综合考虑药物的稳定性、生产成本及操作的简便性最终确定最佳工艺条件为A2B2C1D2,即料液温度为75℃,冷凝温度30→5℃,滴距为5cm。验证性试验结果说明同批样品的释放度均一性均良好。3.马来酸曲美布汀缓释滴丸的质量评价:主要包括外观性状、鉴别、与参比制剂的比较、含量测定和有关物质的检查。与参比制剂马来酸曲美布汀片剂、胶囊、缓释片进行比较,马来酸曲美布汀片剂、胶囊在5min钟内释放完全,无缓释效果,马来酸曲美布汀缓释片具有缓释效果,而本实验制备的马来酸曲美布汀缓释滴丸比缓释片释放更加缓慢,可以使药物的血药浓度波动降低,服用更加安全。采用高效液相色谱法对马来酸曲美布汀缓释滴丸进行含量测定和有关物质分析,该方法专属性强,灵敏度高,稳定性、重现性及准确性均较好。4.马来酸曲美布汀缓释滴丸初步稳定性研究:以外观、含量、释放度、有关物质为重点检查项目,考察高温、高湿、强光照射对马来酸曲美布汀缓释滴丸性质的影响。结果表明来酸曲美布汀缓释滴丸对温度、湿度比较敏感,应阴凉、密闭保存。