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目的 (1)第一部分：研究腺昔A~1受体激动剂R-苯异丙基腺苷(R-PIA)对大鼠心率和心脏功能的调节作用及其机制。(2)第二部分：观察R-PIA能否使大鼠心肌产生药理性延迟预适应及一氧化氮合酶(NOS)、ATP敏感性钾通道(K~ATP)与心肌核因子-kappa B(NF-k B)在其产生机制中的作用，为开发腺苷类药物在心血管临床方面的应用价值提供依据。 方法 (2)第一部分：雄性Wistar大鼠40只，随机分为5组（每组8只）：生理盐水组、R-PIA 0.03mg/kg组、R-PIA 0.04mg/kg组、R-PIA0.05mg/kg组、R-PIA 0.03mg/ks+DPCPX(腺苷 A~1受体桔抗剂)0.Zm/ks组。大鼠麻醉后，经右颈动脉插管至左心室，经Cardio2心功能软件连续监测左室压力变化。观测经皮下给药前后不同时刻的心率和左室收缩压峰值(LV-PSP)、左室发展压(LV-DP)、左室压力随时间变化的最大速率(±dp/dt~max)、零负荷时心肌最大收缩速率(Vmax)、心率与左室发展压乘积 (RPP)等。实验数据经 SPSS 8.0 统计软件处理。(2)第二部分：雄性Wistar大鼠80只，随机分为5组，每组16只：生理盐水组、R-PIA组、R-PIA+DPCPX组、R-PIA+L-NNA(一氧化氮合酶抑制剂)组、R-PIA+格列苯腺(ATP敏感性钾通道桔抗剂)组。大鼠皮下给药后正常饲养24小时，麻醉，经右颈动脉置入导管至左心室，由Cardio2软件连续监测和处理左室压力变化。以多导生理记录仪监测心电变化。大鼠予以开胸并结扎左冠状动脉前降支30min，再灌注120min后，立即摘取心脏，用于心肌梗死范围测定(TTc stain)、原位心肌细胞凋亡检测(TUNEL)及心肌 NF-k B结合活 s 2 中国人民解放军军医进修学院 博士学位论文性检测（liMSA）。实验数据经SPSS 8．0统计软件处理。 结果 ＊）第一部分：①RWIA对大鼠具有剂量依赖性心率减慢作用；皮下注射后 smin即可起效，15刁0min达到作用峰值，90叶20min心率抑制作用趋于减弱或消失；②RWIA对大鼠左室功能具有一定的抑制作用，用药15刁0min达到作用高峰，60min抑制作用减弱，心功能开始恢复；③RWIA对左室收缩压有短暂性降低作用，用药3（hat后即可恢复正常；④R－－PIA对左室功能抑制的同时，也可明显降低心肌耗氧量指标RPP，而且对后者的作用更为持久。Q）第H部分：①心肌梗死范围：R－－PIA组心肌梗死范围显著低于生理盐水组及＊于n州＊CPX组（尸均狈．o门；卜PIA＋L－NNA组与RWIA组比较无显著性差异（NO．05）；RWIA嘴列苯职组心肌梗死范围显著低于生理盐水组（HO．01），但高于RWIA 组 （HO．01）。鳅血性室性心律失常发生率：RWIA组室速和室颤的发生率均显著低于生理盐水组、R－－PIA＋DPCPX组和RWIA＋格列苯腺组 炉均狈．0厂而与R－－PIA－．－－＊－－mm＊H组比较无显著性差别（HO．05）。③，0肌缺血前后心脏功能指标的变化：心肌缺血前各项左室功能指标组间差异无显著性 （HO．05）；而缺血15min各组大鼠左室士加川t。、LVroP、RPP与缺血前比较均有所降低，但生理盐水组与RWIA组、R－－PIA＋L删组及RWIA＋格列苯腺组比较下降更为明显（尸均叨．05）；在缺血30min，RWIA组上述指标较缺血 15min有所回升，其中士dP川tt。和 RPP，RWIA组与生理盐水组和 RWIA＋DPCPX组比较回升更为显著（尸均狈．01）；④心肌细胞凋亡：RWIA用药24小时，·心肌缺血再灌注后，生理盐水组、R－PIA组及RPIA＋DPCPX组梗死周围心肌凋亡细胞计数组间差异无显著性（HO．05）；⑤心肌NF一。B结合活性：凝胶电泳迁移率变动分析（EMSA）结果表明，RWIA组大鼠缺血再灌注后心肌 NF K B结合活性比生理盐水组和 RpIA＋DPCPX组 3 中国人民解放军军医进修学院 博士学位论文明显增强；而生理盐水组和RWIA＋DPCPX组比较，缺血再灌注后心肌NF－KB结合活性变化不明显。 结论 ＊）第一部分：①再次验证了腺营A；受体激动剂RWIA对正常麻醉大鼠具有剂量依赖性的心率减慢作用；②初次揭示了腺昔A；受体介导的负性肌力作用和心肌需氧量降低的不同步性，亦即后者更为持久。这可能更有利于腺昔类药物对缺血心肌的保护作用；③大鼠皮下注射R－－P IA方法简便、吸收迅速、重复性好，有利于进行R－PIA的一般药理学试验。u）第H部分：①腺昔A；受体激动剂RWIA 0．03mg儿g皮下注射24h后，可使大鼠心脏产生延迟预适应作用，即显著降低心肌梗死范围、减少缺血性室性心律失常（室速和室颤）和保护缺血期左室功能；②一氧化氮可能在腺昔Al受体介导的大鼠延迟预适应的触发机制中不起主要作用；铆TP敏感性钾通道可能部分参与了大鼠心肌延迟预适应；④RWIA药理性延迟预适应可能不具有抗心肌细胞凋亡作用；⑤NF－。B的活化可能在R－PIA延迟预适应的信号转导机制中具有一定作用。