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慢性肾损害是高血压常见的靶器官损害，导致心血管疾病和终末期肾功能障碍的发病率增高。高脂高糖饮食可导致糖脂代谢紊乱、能量障碍，从而促进动脉粥样硬化的发生发展，引起血管舒张功能减低，血流量减少；同时加重炎症因子、氧化应激、脂毒性等多种因素协同作用，最终导致高血压性肾损害加重。内皮素（enothelin, ET）在高血压性肾损害病理进程中发挥着重要作用，ET具有缩血管、促增殖、促纤维化、促血小板聚集等多重生物学效应，在血管的缩血管反应增强、组织缺血缺氧性硬化等病理进程中发挥重要作用，上述作用是由内皮素A型受体（endothelin-1receptor A, ETRA）所介导的，而内皮素B型受体（endothelin-1receptorB, ETRB）则具有降低ET-1浓度及改善内皮依赖性血管舒张反应的作用，发挥肾脏保护性作用，相关机制为ETRB在肾脏的分布以小血管内皮为主，介导舒血管因子释放。研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferatoractivated receptor gamma, PPARγ）人工合成的激动剂噻唑烷二酮类，其中罗格列酮（rosiglitazone, ROSI）可以显著减轻肾损害。研究表明，ROSI通过作用于靶基因ETRB的5’端-1301-1289的PPARγ反应元件（PPARγ reaction element, PPRE），在改善血管的舒张功能中发挥重要作用。而对于高脂高糖加重原发性高血压性肾损害的病理进程中，ROSI对ETRB的调节作用及对肾功能的影响尚不清楚，有待于进一步研究。36只6周龄雄性自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats,SHR），随机分为3组：①治疗组（R组, n=12）：高脂高糖饮食（高脂高糖饲料配方为54.6%常规鼠料、16.9%猪油、14%蔗糖、10.2%酪蛋白、2.1%预混料和2.2%麦芽糊精，并在每100g饲料中加入鸡蛋1个，花生豆50颗），第8周末到第12周末，给予ROSI（9mg/kg*d）灌胃治疗。②对照组，即高脂高糖饮食组，（H组, n=12），高脂高糖饮食第8周末到第12周末，给予等量蒸馏水灌胃干预；③空白对照组，即普通饲料饮食组（C组, n=12），普通饮食饲养；每周上午固定时间称量空腹体重、测量空腹血糖、测量尾动脉血压；第1周、第8周、第12周初，分别取血、尿样本，常规化验血脂、胰岛素、白蛋白、肌酐，并且据公式计算出并且计算胰岛素抵抗指数（Homeostasis measure assessment insulin resistance, HOMA-IR）、尿白蛋白/肌酐比值（albumin to creatinine ratio, ACR）和肌酐清除率（creatinine clearance rate, Ccr）的变化；用放射免疫法测量ET-1；第12周末，禁食处死大鼠，提取部分肾组织总RNA，用于实时定量RT-PCR检测肾组织PPARγ和ET-1及ETRA, ETRB的mRNA的表达；应用4%甲醛中的肾组织制作石蜡切片，用于HE和天狼星-苦味酸染色，定量评估肾小球硬化指数（glomerulus sclerosis index, GSI），肾小管间质损伤评分（tubules interstitial Score, TIS）；用于免疫组化，半定量检测ETRA和ETRB在肾组织的分布。本研究观察到，①高脂高糖饮食组大鼠随着年龄增长体重平稳增长，到第8周较普通饮食组增高，第12周体重增高显著（249.18±3.09g vs201.63±3.74g）血压增高（195.37±3.19mmHg vs175.49±2.82mmHg）差异有统计学意义（P<0.05）。血脂、胰岛素水平和抵抗指数、缩血管活性物质ET-1均增高：血清胰岛素水平明显增高（79.61±3.16U/L vs54.61±4.33U/L, P<0.05），HOMA-IR增高（17.90±1.05vs12.18±1.17）。尿素氮、肌酐、白蛋白水平均增高。ET-1增高(50.47±3.29pg/ml vs40.46±3.16pg/ml, P<0.05)。肾功能指标水平变化明显： Ccr(5.75±0.66ml/min vs12.12±1.16ml/min）降低（P<0.01），ACR增高(0.80±0.04mg/μmol vs0.54±0.04mg/μmol, P<0.05)。肾脏局部ET-1mRNA增高（1.91±0.25vs0.88±0.32, P<0.01）；ETRA mRNA增高；ETRB mRNA显著降低（1.38±0.11vs1.96±0.26, P<0.01）；PPARγmRNA降低。HE染色观察到，两组都表现为肾小球萎缩，肾小管轻度扩张；天狼星苦味酸染色中红染部分提示肾小管及间质损伤明显，而高脂高糖组损害较对照组更明显。肾GSI增高（1.85±0.32vs0.5±0.16），TIS增高（2.8±0.23vs1.3±0.16）。②ROSI组的一般情况及血脂水平和缩血管活性物质的水平介于普通饮食组和高脂高糖饮食组之间：第12周血压低于高脂高糖饮食组大鼠血压（180.71±2.80mmHg vs195.37±3.19mmHg, P<0.05）；体重低于高脂高糖饮食组大鼠体重（285.77±3.00g vs299.77±3.28g, P<0.05）。血清胰岛素水平明显降低（63.36±3.34U/L vs79.61±3.16U/L, P<0.05）， HOMA-IR降低（14.37±0.98vs17.90±1.05）。血清ET-1降低(45.0±2.72pg/ml vs50.47±3.29pg/ml, P<0.05)。 Ccr增高(10.63±1.17ml/min vs5.75±0.66ml/min, P<0.01），ACR降低(0.63±0.03mg/μmol vs0.80±0.04mg/μmol, P<0.05)。肾脏局部ET-1、ETRA mRNA降低；PPAR γ, ETRBmRNA增高（2.28±0.12vs1.38±0.11, P<0.01）。HE染色观察到，三组都表现为肾小球萎缩，肾小管轻度扩张；天狼星苦味酸染色中红染部分提示肾小管及间质损伤明显，ROSI组与高脂高糖饮食组比较，损伤减轻，但与对照组比较，损伤程度稍严重。肾GSI降低（1.1±0.16vs1.85±0.32），TIS降低（2.5±0.21vs2.8±0.23），差异均有统计学意义（P<0.05）。本研究表明，①普通饲料组，体重、血脂、胰岛素水平、缩血管活性物质随着年龄变化是增高，同时其肾功能也相应变化，提示原发性高血压和年龄都在肾功能减退的进程中都发挥作用。②高脂高糖饮食组，胰岛素抵抗指数/血清胰岛素水平、血管活性物质ET-1水平比普通饲料组的增高，说明高脂高糖饮食加重的胰岛素抵抗状态及ET-1的浓度，导致肾损害进一步加重。③治疗组，其胰岛素抵抗状态相对改善、血管活性物质ET-1水平降低，其肾功能指标及形态学损伤程度降低，延缓了高脂高糖加重高血压性肾损害的进程，但是肾损害程度仍比普通饲料组严重。其相关机制可能是，PPARγ被激动后，肾组织ETRB的mRNA及蛋白水平均上调。