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背景帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统退行性疾病。多数病人为散发,但少数基因突变也可引起遗传性的帕金森病。早发性帕金森综合征(early-onset parkinsonism,EOP)是发病年龄较早(≤50岁)的具有帕金森特征的一组综合征。从遗传方式上看,EOP少部分呈隐性遗传,大部分为散发病人。早先Parkin(PARK2). DJ-I(PARK6)、PINKI(PARK7)等基因突变被认为同典型的EOP有关。而ATP13A2(PARK9)and FBX07(PARK15)基因则导致早发复杂型帕金森综合征,除常见的帕金森病症状外尚可伴有痴呆、肌张力障碍、及锥体束征等附加症状。目前研究认为PLA2G6基因与ATP13A2、FBXO7基因类似,其突变与常染色体隐性遗传性复杂型帕金森综合征相关,为了研究PLA2G6基因的突变率及相关表型,我们在一组EOP病人中进行了PLA2G6基因突变检测。目的明确中国汉族人群早发帕金森综合征患者是否存在PLA2G6基因突变,并进一步应用多巴胺转运体PET-CT及突变体PLA2G6蛋白活性测定,探讨新发现PLA2G6基因突变致病的可能机制。方法我们选择了52个已排除了parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、FBXO7基因突变的发病年龄≤50岁的早发帕金森综合征病人,其中12例病人为常染色体隐性遗传早发帕金森综合征(AREP)家系先证者,其余39人为散发的早发帕金森综合征病人。应用DNA直接测序技术对整个PLA2G6基因的17个外显子及外显子,内含子交界区进行测序。对携带有PLA2G6基因纯合突变的先证者家系进行11C-CTF作为DAT示踪剂的PET-CT分子成像研究,并对新发现的突变体PLA2G6蛋白进行了酶活性测定。结果在一个AREP家系先证者中发现了一个新的PLA2G6基因纯合错义突变c.G991T(p.D331Y)。分别在两个散发EOP患者中发现一个新的PLA2G6基因杂合错义突变c.G2036T(p.V679D),一个新的杂和同义突变,c.C511T,(p.L171L)。对携带p.D331Y突变家系进行了家系共分离研究,发现一个先证者的妹妹(Ⅳ：4)也携带了p.D331Y纯合突变,但目前无帕金森病。以11C-CFT标记的多巴胺转运体PET-CT发现：携带p.D331Y突变患者的多巴胺转运体显像信号双侧对称性显著减低,符合典型帕金森病改变；而在无临床症状的突变携带者(Ⅳ：4)中：右侧壳核后部多巴胺转运体信号明确减低,提示突变携带者(Ⅳ：4)多巴胺转运体功能受损,为症状前患者。在体外实验中,p.D331Y突变造成PLA2G6酶的活性降低约70%,进一步证实p.D331Y为致病突变。结论1.中国大陆早发型帕金森综合征患者中存在PLA2G6基因突变。2.多巴胺转运体PET-CT结果证明新的PLA2G6基因p.D331Y突变为致病突变,该突变无症状携带者为症状前患者。3.PLA2G6基因p.D331Y突变可以导致典型早发帕金森综合征临床表型。4.p.D331Y突变造成PLA2G6蛋白酶活性部分但未完全丧失,可能是其导致帕金森综合征而非其他临床表型的原因。