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目的:探讨砷介导海马miR-219/CaMKII通路损伤小鼠学习记忆能力的机制。材料和方法:9周龄小鼠适应性饲养后分为四组:(1)Con组:正常饲养60天后处死8只,然后在继续饲养10天、20天、30天后分别处死8只;(2)As组:饮用4 ppm As203水溶液60天后处死8只,然后在继续染毒10天、20天、30天后分别处死8只;(3)As+AAV-anti-miR-219组:饮用4 ppm As203水溶液染毒60天后处死8只,剩余小鼠大脑海马注射AAV-anti-miR-219,然后在继续染毒10天、20天、30天后分别处死8只;(4)As+AAV-control组:饮用4 ppm As203水溶液染毒60天后处死8只,剩余小鼠大脑海马注射携带无意义miRNA片段的AAV,然后在继续染毒10天、20天、30天后分别处死8只。用水迷宫检测小鼠的学习记忆能力,电镜检测小鼠脑海马内突触超微结构的变化,Real-time PCR方法检测小鼠脑海马内miR-219表达水平,Western-Blotting方法检测小鼠脑海马内CaMKII、c-Fos、c-Jun表达水平,用SPSS13.0统计软件对实验的所有结果进行分析。结果:1.砷染毒对学习记忆的影响As组水迷宫的逃避潜伏期从训练第三天开始显著高于Con组(p<0.05、p<0.01),目标象限时间百分比要小于Con组(p<0.01);电镜结果显示:As组与Con组相比小鼠海马突触结构不清晰,突触后致密体厚度变薄(p<0.01),突触间隙变宽(p<0.01)。2.砷暴露对小鼠脑海马中miR-219含量的影响Real-time PCR实验测量了miR-219的表达量,As组miR-219表达量显著高于Con组(p<0.01)。3.砷暴露对小鼠脑海马内CaMKII含量的影响As组CaMKII的表达含量显著低于Con组(p<0.01)。4.注射AAV对小鼠脑海马内miR-219表达的影响DAPI染色显示AAV在脑海马内丰富表达;注射AAV10天、20天、30天后,与As+AAV-control组相比,As+AAV-anti-miR-219组的miR-219表达量逐渐降低,在注射后10天、20天和30天时分别下降了25.3%、45.8%和63.3%,差异有统计学意义(分别为p<0.05,p<0.01,p<0.01)。5.抑制miR-219对砷中毒引起的小鼠学习记忆损伤的影响注射AAV 10天、20天、30天后水迷宫结果显示,与As+AAV-control组相比,As+AAV-anti-miR-219组的逃避潜伏期显著缩短,目标象限时间百分比逐渐增加,差异有统计学意义。6.抑制miR-219对CaMKII及其下游蛋白表达的影响注射AAV 10天、20天、30天后,与As+AAV-control组相比,As+AAV-anti-miR-219组CaMKII蛋白的含量逐渐增加,分别17.8%(p>0.05),63.4%(p<0.05)和88.4%(p<0.01);注射AAV 30天,As+AAV-anti-miR-219组的NR2、c-Jun、c-Fos表达量显著高于As+AAV-control组(分别为p<0.01,p<0.05,p<0.01)。7.抑制miR-219对砷中毒诱导的小鼠脑海马突触损伤的影响注射AAV 30天后的电镜结果显示,与As+AAV-control组相比,As+AAV-anti-miR-219组的海马突触结构变得清晰,突触后致密体的厚度增大(p<0.05),突触间隙变窄(p<0.01)。结论:亚慢性砷暴露通过调控海马内miR-219的变化诱导学习和记忆功能的损伤;砷通过介导miR-219的变化调控CaMKII的表达;介导脑海马miR-219/CaMKII通路可能是砷诱导学习和记忆功能的损伤的一个重要机制。