先天免疫系统对于机体抵抗病原体入侵以及清除受损细胞至关重要。先天免疫系统需要模式识别受体识别相应的受损相关分子模式和病原体相关分子模式激发相应的炎症信号通路。其中NOD-RIPK2信号通路以及NLRP3炎症小体信号通路对炎性肠道疾病、代谢疾病、神经退行性疾病的发生与发展有着重要影响。本篇论文分为两个部分:1)三环喹唑啉类RIPK2小分子抑制剂的设计、合成及活性研究;2)脲衍生化NLRP3小分子抑制剂的设计、合成及活性研究。第一个部分:我们课题组针对D1进行环合设计并在不同位置进行构效关系的研究,合成了 21个具有新型骨架的化合物。通过激酶竞争结合实验筛选得到三个具有良好亲和力的化合物 A7（Kd=8.2 nM）,A10（Kd=5.9 nM）,A12（Kd=3.3 nM）。之后我们通过ADP-Glo激酶实验确定了相关化合物具有明显的RIPK2激酶抑制能力。我们对筛选出来的A7,A10,A12进行了 CYP同工酶抑制的考察,其中化合物A7,A10在10 μM浓度下对CYP同工酶1A2,2C9,2C19,2D6,3A4的抑制率均低于20%。化合物A12在10μM浓度下对CYP同工酶2C19的抑制率为40%,而对CYP同工酶1A2,2C9,2D6,3A4抑制率均低于20%,这表明化合物具有较低的药物-药物相互作用的风险。此外,化合物A10具有良好的肝微粒体代谢稳定性（HLM:t1/2=189.1 min;RLM:t1/2=141.7 min;MLM:t1/2=62.7 min）。对化合物 A10 进行药效学考察,化合物A10不仅在THP-1巨噬细胞中具有良好抑制由NOD-RIPK2信号通路产生的细胞因子IL-8,同时在小鼠疾病模型中也能抑制MDP诱导的炎症反应。综上所述,我们成功设计合成出了有效且具有治疗RIPK2相关疾病潜力的激酶抑制剂A10。第二个部分:在NLRP3抑制剂MCC950的结构基础上,我们采用生物电子等排策略进行氮的结构衍生,以及脲的生物电子等排体设计合成了 21个化合物。但大部分化合物缺乏NLRP3抑制活性,我们发现仅化合物B12有微弱的生物活性（IC50=4.5μM）。MCC950结构中脲的电子密度及氢键作用对化合物抑制NLRP3活性十分重要,对脲结构的轻微改变均能导致其活性丧失。后续我们课题组的思路是保留脲的结构进行砜基的结构改造,进一步探索具有良好NLRP3抑制活性的化合物。