目的：本研究建立在慢性高原病(CMS)大鼠及后代模型的的基础上,给予N-乙酰半胱氨酸(DA)及维药香青兰(DML)药物干预。通过心脏彩超、心电图技术,病理学、药理学、代谢组学等检测方法探讨慢性高原病发生、发展的机制及DA,DML药物干预对慢性高原病及后代大鼠的影响,阐明高原、低压、低氧环境对心肌,血液炎性介质,血气分析等方面带来的变化,同时了解慢性高原病大鼠和慢性高原病后代大鼠在以上方面的区别和寻找有效的防止措施提供理论基础。本研究包括：(1)DA对CMS大鼠模型的影响;(2)基于NMR代谢组学方法研究乙酰半胱氨酸对CMS大鼠的作用及机制；(3)DML对CMS大鼠模型的影响；(4)CMS大鼠及其后代模型的建立及其研究。方法：第一部分把120只Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)随机分为6组,每组20只,分别为：平原对照组(BG)、高原模型组(MG)、阳性药物对照组(硝苯地平NE)、乙酰半胱氨酸低剂量组(LDA)、乙酰半胱氨酸中剂量组(MDA)、乙酰半胱氨酸高剂量组(HDA)。对各组大鼠完善病理切片,血清学指标(C-反应蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、同型半胱氨酸(HCY)、一氧化氮(NO))和血常规、血气分析及肺动脉压,颈动脉压,心脏彩超,心电图等指标的分析测定。第二部分把32只SD大鼠分为四组,每组8只,分别为：BG组、MG组、平原乙酰半胱氨酸给药组、高原乙酰半胱氨酸给药组,用代谢组学的方法进行分析。第三部分把100只SD大鼠随机分为5组,每组20只,分别为：BG组、MG组、NE组、维吾尔药物香青兰水提组(DMLWG)、维吾尔药物香青兰醇提组(DMLAG)。对各组大鼠完善病理切片,血清学指标(CRP、IL-6、ET-1、VEGF、HCY、NO、氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽-过氧化氢酶(GSH-Px))和血常规、血气分析及肺动脉压,颈动脉压,心脏彩超,心电图等指标的分析测定。第四部分本部分实验分为3组,BG组、MG组、高原后代组(P.O)。每组10只大鼠,对各组大鼠完善病理切片,血清学指标(CRP、IL-6、ET-1、VEGF、HCY、NO)和血常规、血气分析及肺动脉压,颈动脉压,心脏彩超,心电图等指标的分析测定。结果：第一部分病理切片结果示：高原模型组(MG)在低倍镜下可见大鼠心外膜下血管轻度充血,心肌间质血管明显允血,横纹肌显示不清。在高倍镜下可见部分心肌肿胀,胞浆成颗粒样变性,心肌纤维部分嗜酸性细胞浸润,偶见炎细胞浸润。HDA组在低倍镜下可见SD大鼠心肌排列规则,结构正常,偶见部分心肌间质轻度充血。在高倍镜下末见明显嗜酸性粒细胞及炎性细胞浸润。血液指标结果显示：与正常对照组比较,高原模型组CRP、ET-1、IL-6、HCY、VEGF、肺动脉压、颈动脉压、血红蛋白(Hb)、红细胞比容(Hct)等指标均明显上升,而一氧化氮,血氧饱和度(Sa02)和氧分压(Pa02)明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。药物干预能够有效改善这些指标,硝苯地平可以有效改善除了Hb之外的所有其它指标,乙酰半胱氨酸可以有效改善除了Pa02之外的所有其它指标,差异具有统计学意义(P<0.05)。乙酰半胱氨酸不同剂量组结果显示,LDA组对ET-1和NO的改善效果最好,中高剂量会过度增加或减少该指标,而对其它所有指标HDA组的改善效果最好。心脏B超结果示：MG组与BG组相比,左心房内径变化不明显,右心房内径、左心室收缩舒张期内径、右心室内径均增大,右室前壁、室间隔增厚,右室流出道增宽,射血分数降低,提示高原病大鼠模型造模成功。HDA和MDA组左心室收缩舒张期内径减小,LDA组效果不明显。HDA组右心室内径减小,MDA组和LDA组效果不明显。各组实验大鼠心电图Ⅱ导联显示：BG组大鼠心电图P波,QRS波和ST段正常。MG组大鼠心电图表现为P波高尖,ST段弓背样抬高。HDA组心电图P波,QRS波和ST段基本恢复正常。第二部分每组大鼠血液多种代谢成分有明显差异,与CMS模型组比较有差异性,代谢物中相关系数为正值的代谢物是平原模型组增加的代谢物,相关系数为负值是平原模型组降低的代谢物。与CMS模型组比较,有差异性代谢物中相关系数为正值的代谢物是平原乙酰半胱氨酸给药组增加的代谢物,相关系数为负值是平原乙酰半胱氨酸给药组降低的代谢物。与CMS模型组比较,有差异性代谢物中相关系数为正值的代谢物是高原乙酰半胱氨酸给药组增加的代谢物,相关系数为负值是高原乙酰半胱氨酸给药组降低的代谢物。与平原乙酰半胱氨酸给药组比较,有差异性代谢物中相关系数为正值的代谢物是平原模型组增加的代谢物,相关系数为负值是平原模型组降低的代谢物。第三部分病理切片结果示：高原模型组病理改变同第一部分。DMLAG组低倍镜下可见心外膜下无充血,心肌间质血管充血明显。高倍镜下可见心外膜下心肌细胞明显水肿,散在嗜酸性变性。DMLWG组低倍镜下图可见心外膜下无充血,心肌问质血管无明显扩张充血。高倍镜下可见少量心肌细胞水肿并偶见嗜酸性病变。血液指标结果显示：与正常对照组比较,高原模型组CRP、ET-1、 IL-6、MDA、HCY、VEGF、肺动脉压、颈动脉压、Hb、Hct等指标均明显上升,而NO,SOD、GSH-PX、SaO2和Pa02明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。阳性对照药物硝苯地平和香青兰水提物能够有效改善以L所有指标,而香青兰醇提物可以有效改善除了Sa02和Pa02之外的所有指标,其差异具有统计学意义(P<0.05),但大部分指标未能改善到平原对照组水平。与DMLAG相比DMLWG组对这些指标的改善作用更明显。心脏B超结果示：DMLAG组药物干预与MG组比较,射血分数增加,右室流出道变窄。二维超声图显示,左心室收缩舒张期内径大幅度减小,且有室间隔与左室后壁同向运动,显示左心室收缩舒张功能严重受损。DMLWG组干预,右心房、右心室内径减小,射血分数变化不明显。二维超声图显示,左心室收缩舒张期内径减小。心电图结果显示：DMLWG组表现为P波,QRS波和ST段正常。DMLAG组表现为P波高尖。第四部分病理切片结果示：高原模型组病理改变同第一部分。高原后代组(P.O组)在低倍镜下可见心外膜下血管并无扩张充血,偶见心肌间质血管扩张充血,横纹不清,但心肌纤维排列较整齐。在高倍镜下可见心肌细胞轻度水肿,可见心肌细胞嗜酸性变性及炎细胞浸润。血液指标结果显示：与正常对照组比较,高原模型组CRP、ET-1、IL-6、HCY、VEGF、肺动脉压、颈动脉压、Hb, Hct等指标均明显上升,而NO, SaO2和PaO2明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。与高原模型组比较,高原后代组的以上指标均有显著改善,但仍然未达到正常对照组水平,其差异均有统计学意义(P<0.05)。心脏B超示：P.O组与MG组比较右心室增大,右室前壁增厚,室间隔增宽,心射血分数增加,右室流出道增宽。二维超声图显示,P.O组与BG组比较,左心室收缩舒张期内径减小明显,且有不典型的左室前壁与室间隔同向运动,表示妊娠期高原环境将影响胚胎发育,导致左心室收缩舒张功能障碍,尤其以左心室舒张功能障碍为主。心电图结果显示：BG组大鼠心电图P波,QRS波和ST段正常。MG组大鼠心电图表现为P波高尖,ST段弓背样抬高。高原后代组心电图P波高尖,ST段未见明显异常。结论：通过本实验得出：(1)在CMS大鼠成功建立的基础上,给予DA干预研究提示DA对CMS大鼠心肌组织的损伤有明显的改善作用。DA对CMS大鼠的肺动脉压和颈动脉压均有一定的降低作用。DA对CMS大鼠心房和心室大小、运动及心肌缺血有改善作用。DA(尤其是高剂量组)对CMS大鼠血液中Pa02以外的CRP、ET-1、 IL-6、HCY、VEGF、Hb、Hct等指标均有有效降低作用。(2)慢性高原病大鼠完善代谢组学方面的检测可以出现慢性高原病大鼠血液中缬氨酸、酪氨酸、1-甲基组氨酸、亮氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、乳酸、糖蛋白、丙酮、脂类(VLDL)、肌酸、LDL、β-羟丁酸等多种氨基酸的含量显著增加,β-葡萄糖和α-葡萄糖的含量显著降低。给予DA干预后血液中甘氨酸、1-甲基组氨酸、乳酸、肌酸显著降低,提示DA作为一种外源性的强抗氧化剂,对改善CMS大鼠新陈代谢有一定的作用。(3)CMS大鼠给予DML干预研究得出,DML对心肌组织损伤有改善作用。DML对肺动脉压及颈动脉压有一定的降低作用。DML对CMS大鼠血液中CRP、ET-1、IL-6、HCY、VEGF、Hb、Hct、PaO2等指标均有有效的降低作用。DML对心室大小、运动及心肌缺血有改善作用。提示DML可以作为一种毒副作用小的治疗和预防CMS的药物。(4)高原后代大鼠相比于高原大鼠有一定的适应高原环境的能力,但是相对于平原正常组大鼠,高原后代大鼠和高原大鼠检测的各项生理指标均有变化,高原后代大鼠相对于高原模型的大鼠其各项生理指标向平原对照组大鼠指标方向偏移,这表明高原后代大鼠有一定的适应性改变。同时发现高原孕鼠的产仔率低,出生后的大鼠幼仔存活率低,这可能和高原低氧环境有关。