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2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）是一组以高血糖为主要特征的慢性综合性疾病,其引发的大血管病变是糖尿病患者致残致死的重要原因,因此深入探索大血管病变的病因机制尤为重要。触珠蛋白（haptoglobin,Hp）是一种广泛存在于人类血清中的酸性糖蛋白,主要功能是通过清除游离血红蛋白以避免其介导的器官组织的氧化损伤,其编码基因上存在拷贝数变异（copy number variation,CNV）,主要构成Hp 1-1、Hp 1-2和Hp 2-2三种常见基因型。既往研究表明Hp基因CNV及血清Hp水平均与T2DM大血管病变存在相关性,但因果关系尚未明确。因此,本研究以遗传学角度切入从三方面开展触珠蛋白与中国人T2DM大血管病变的关联研究。1.触珠蛋白基因多态性与中国人2型糖尿病大血管病变的关联研究本研究旨在探讨Hp基因多态性,包括Hp基因CNV和单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）位点rs2000999,与T2DM大血管病变的关联。研究入选5687例T2DM患者,根据大血管病变病例组纳入标准分为病例组和对照组,检测研究对象Hp基因的CNV和SNP位点rs2000999基因型。结果发现,Hp基因CNV与T2DM大血管病变明显相关（P=0.0410）,尤以颈动脉粥样硬化为显著（P=0.0202）,但未见到SNP位点rs2000999与T2DM大血管病变易感性存在显著关联（P=0.6109）。2.血清触珠蛋白与中国人2型糖尿病大血管病变的孟德尔随机化分析本研究应用孟德尔随机化分析,以Hp基因CNV作为工具变量,探讨血清Hp与中国人T2DM大血管病变之间的因果关联。研究入选T2DM患者935人,包括大血管病变患者500例,对照435例,对其进行Hp基因CNV检测,测定血清Hp浓度和血清氧化应激标记物8-羟基脱氧鸟苷酸（8-hydroxy-2’-deoxyguanosine,8-OHdG）水平。结果发现,Hp基因CNV与Hp血清水平呈显著相关(β1±SE=0.1662±0.014,P=3.55×10-31);Hp血清水平与大血管病变的易感性显著关联（OR2=2.123,95%CI=1.098-4.102,P=0.0252）;Hp基因CNV与大血管病变相关性的实际观测值为OR3=1.357（95%CI=1.025-1.798,P=0.0329）,与估算预测值OR4=1.130方向一致,认为血清Hp与T2DM大血管病变存在因果关联。此外,Hp基因CNV（P=0.0001）及血清水平（P=0.0084）均与血清8-OHdG水平相关。3.血清触珠蛋白与颈动脉粥样硬化相关的靶向代谢组学研究为进一步探索血清Hp与T2DM大血管病变之间因果关联的作用机制,本研究采用靶向代谢组学进行血清Hp和颈动脉粥样硬化相关参数的关联研究。研究纳入T2DM人群120例,对其进行颈动脉超声检查和血清Hp水平测定,采用AbsoluteIDQTM p180试剂盒检测代谢物,结果发现肉碱类代谢物C16-OH、磷脂酰胆碱类代谢物PC ae C32:2以及五种脂肪族氨基酸与PC ae C32:2的比值,与颈动脉粥样硬化相关参数、血脂以及血清Hp水平等指标存在显著性相关（P<0.05）。综上所述,本研究从遗传学角度揭示了Hp基因多态性与中国人T2DM大血管病变存在显著相关性,并采用Hp基因CNV作为工具变量,通过孟德尔随机化分析发现血清Hp与大血管病变之间存在因果关联,试图借助靶向代谢组学分析进一步解析其可能的内在机制。