【摘 要】
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邻苯二甲酸二丁酯（Di-n-butyl phthalate,DBP）是聚氯乙烯塑料中最常用的增塑剂,也是一种典型的环境内分泌干扰物,可以穿过胎盘屏障导致胚胎期的暴露,影响神经系统和生殖系统的发育。DBP入血之前经过胃和小肠代谢为邻苯二甲酸单丁酯（mono-n-butyl phthalate,MBP）,MBP是DBP暴露后引起不良反应的主要活性物质。胚胎期DBP暴露与男性生殖和发育异常密切相关,然而
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邻苯二甲酸二丁酯（Di-n-butyl phthalate,DBP）是聚氯乙烯塑料中最常用的增塑剂,也是一种典型的环境内分泌干扰物,可以穿过胎盘屏障导致胚胎期的暴露,影响神经系统和生殖系统的发育。DBP入血之前经过胃和小肠代谢为邻苯二甲酸单丁酯（mono-n-butyl phthalate,MBP）,MBP是DBP暴露后引起不良反应的主要活性物质。胚胎期DBP暴露与男性生殖和发育异常密切相关,然而胚胎期DBP暴露引起的男性神经内分泌毒性及机制尚不清楚。星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多、分布最广的一类胶质细胞,可通过释放细胞因子等影响神经元的行为与功能。本研究发现胚胎期DBP暴露促进子代雄性小鼠促性腺激素释放激素（GnRH）释放以及下丘脑中星形胶质细胞活化增殖,因而探讨了下丘脑星形胶质细胞活化增殖与GnRH释放的相关性及潜在的分子机制。目的:（1）分析并确认DBP/MBP暴露对雄性子代围青春期GnRH释放水平以及对下丘脑星形胶质细胞活化增殖的影响;（2）探明DBP/MBP通过活化星形胶质细胞促进GnRH神经元释放GnRH的分子机制。方法:（1）建立胚胎期DBP暴露小鼠模型,采用ELISA方法检测青春期前雄性子代小鼠血清中GnRH激素水平,采用免疫荧光,免疫组化和荧光定量PCR技术检测胚胎期DBP暴露后雄性仔鼠青春期前下丘脑星形胶质细胞活化标志蛋白的表达情况;（2）建立MBP染毒GnRH神经元细胞系GT1-7细胞的细胞模型,ELISA方法检测培养基中GnRH激素水平;（3）建立MBP染毒星形胶质细胞系C8-D1A细胞的细胞模型,CCK-8、EDU、流式细胞术、荧光定量PCR、Western blotting等技术检测并观察MBP对星形胶质细胞活化和增殖的影响;（4）建立C8-D1A细胞和GT1-7细胞共培养体系的MBP染毒模型,ELISA方法检测体外共培养体系中GT1-7细胞培养基上清中GnRH激素水平;（5）建立C8-D1A细胞和GT1-7细胞共培养体系的MBP染毒模型,ELISA、荧光定量PCR、Western blotting等技术检测前列腺素E2（PGE2）分泌及其合成过程中关键蛋白的表达情况,通过加入PGE2抑制剂,采用ELISA方法检测共培养体系培养基上清中PGE2和GnRH的分泌情况。结果:（1）胚胎期DBP暴露促进雄性仔鼠青春期前GnRH释放,并伴有下丘脑星形胶质细胞的增殖活化;（2）GT1-7细胞暴露MBP后,GnRH的分泌水平未发现明显变化;（3）C8-D1A细胞暴露MBP后,星形胶质细胞发生增殖活化;（4）共培养体系暴露MBP后,培养基上清中GnRH水平显著增加;（5）MBP的暴露使激活的星形胶质细胞中COX-2蛋白高表达,PGE2分泌增加,刺激GnRH神经元释放GnRH;（6）COX-2蛋白抑制剂罗非昔布使星形胶质细胞的PGE2的分泌减少,抑制MBP暴露导致的GnRH释放增加。结论:（1）DBP/MBP引起的星形胶质细胞激活在其促进GnRH神经元细胞释放GnRH的过程中扮演重要作用;（2）DBP/MBP通过诱导星形胶质细胞中COX-2蛋白高表达增加PGE2分泌,刺激GnRH神经元释放GnRH。
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