第一节基于静息态磁共振数据的轻微肝性脑病的脑功能研究1.1基于局部一致性和功能连接分析轻微肝性脑病静息态脑功能研究研究背景和目的:既往对乙肝肝硬化轻微肝性脑病患者脑活动的研究大多采用单一、局部的分析方法,所得结果比较片面,加上该病的发病机制很复杂,目前人们对轻微肝性脑病患者神经心理损伤的机制尚不明确。本研究的目的是联合使用局部一致性(Regional homogeneity,ReHo)和基于脑感兴趣区(Region of interest,ROI)的脑功能连接(Functional connectivity,FC)方法分析静息态脑功能磁共振成像数据,探究乙肝肝硬化继发轻微肝性脑病患者的脑局部一致性和脑功能连接的改变情况,并分析ReHo参数和FC参数与神经心理测试得分等临床指标间的关系。材料和方法:使用GE Discovery 750W 3.0T磁共振机器收集30名乙肝肝硬化继发轻微肝性脑病患者(MHE组),32名乙肝肝硬化未继发轻微肝性脑病患者(NMHE组)和64名年龄、性别及受教育程度相匹配的正常健康受试者(正常对照组)的静息态脑功能磁共振图像,然后采用ReHo和基于ROI的FC分析方法对这些图像进行分析,可得到ReHo和FC参数图。再使用ANCOVA(Analysis of covariance)和事后T检验检测MHE组、NMHE组和正常对照组参数值的组间差异。P<0.05被认为有统计学意义,并采用错误发现率(FDR)方法对上述结果进行多重比较矫正。此外,将肝硬化患者那些存在异常的ReHo和FC参数值与神经心理测试得分和疾病的病程进行相关性分析(p<0.05)。结果:(1)ANCOVA分析显示,在MHE组、NMHE组和正常对照组之间,ReHo值存在显著性组间差异(p<0.05,FDR矫正)。与正常对照组相比,MHE患者存在ReHo值异常的脑区主要分布在视觉网络、背侧注意网络、躯体运动网络、额顶叶控制网络和丘脑区(p<0.05,FDR矫正)。(2)与正常对照组相比,MHE患者右侧距状裂和左侧额中回/右侧丘脑之间的脑功能连接有异常(p<0.05,FDR矫正)。与NMHE组相比,MHE患者左侧额中回和右侧距状裂间的脑功能连接值增高(p<0.05,FDR矫正)。(3)MHE患者的病程与右侧梭状回增加的ReHo值呈正相关(r=0.441,p=0.015),且其神经心理测试得分不仅与左侧额中回和右侧距状裂间的FC值呈负相关(r=-0.474,p=0.008),还与右侧距状裂和丘脑间的FC值呈正相关(r=0.390,p=0.033)。结论:我们通过联合使用ReHo和基于ROI的FC方法发现MHE患者有多个脑区的脑连接功能和局部一致性存在异常,其涉及的脑区主要分布于视觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络、额顶控制网络以及丘脑区,这提示病人ReHo和FC的改变可能是轻微肝性脑病患者脑功能障碍的潜在神经机制之一。1.2轻微肝性脑病患者脑功能网络研究研究背景和目的:以前的影像学研究显示,轻微肝性脑病患者大脑灰质结构协变网络结构存在异常,然而,目前,很少有针对轻微肝性脑病患者大脑功能连接网络拓扑结构的研究。本研究目的:基于静息态脑功能磁共振成像数据,使用图论方法分析乙肝肝硬化继发轻微肝性脑病患者全脑功能连接网络拓扑结构和拓扑属性参数的改变,并探讨全脑功能网络拓扑参数值与其神经心理测试得分和病程间的相互关系。材料和方法:30例轻微肝性脑病患者(MHE组),32例肝硬化未继发轻微肝性脑病患者(NMHE组)以及64例年龄、性别及受教育程度相匹配的健康受试者(正常对照组)被纳入这次研究中,所有受试者均自愿接受脑部磁共振扫描。采用Gretna软件和DPABI软件对磁共振数据进行后处理,在构建脑功能连接网络的过程中,首先将大脑划分成90个感兴趣脑区,然后计算任意两个脑区对之间平均时间序列的皮尔森相关系数,以获得全脑相关矩阵,继而在一定的稀疏度范围内,将所得的相关矩阵转化为二值矩阵,以构建脑功能连接网络,最后计算脑功能连接组网络的全局和局部拓扑参数。我们采用ANCOVA(Analysis of covariance)分析三组间全局和局部拓扑参数的组间差异,对所得结果应用错误发现率(False discovery rate,FDR)方法进行多重比较矫正,最后使用相关性分析评价异常的脑网络拓扑特性参数与患者神经心理测试得分和病程间的关系,p<0.05被认为有统计学意义。结果:MHE病人全脑功能连接网络呈“小世界”网络拓扑结构。与NMHE组相比,MHE患者脑网络全局效率增加(p<0.05,FDR矫正),最短路径长度减低(p<0.05,FDR矫正)。MHE组与正常对照组相比,患者网络全局效率减低(p<0.05,FDR矫正)。NMHE组与对照组相比,患者脑网络最短路径长度增加(p<0.05,FDR矫正)。相关性分析显示,轻微肝性脑病患者的网络全局效率与线追踪测试得分呈正相关(r=0.44;p=0.02),同时特征路径长度值与数学连接试验-A得分(r=-0.44;p=0.04)和线追踪测试得分(r=-0.46;p=0.02)呈负相关。结论:乙肝肝硬化继发轻微肝性脑病患者的脑功能连接网络呈现“小世界”网络拓扑结构,但是其网络拓扑属性参数存在异常,并且部分异常的拓扑参数值与患者神经心理测试得分具有相关性,这表明脑功能网络的变化可能是导致轻微肝性脑病患者神经认知功能减低的潜在病理生理机制之一。第二节基于弥散成像的轻微肝性脑病患者脑微结构研究2.1基于体素分析弥散峰度成像的轻微肝性脑病患者脑微结构研究研究目的:本研究应用DKI成像技术,并采用基于体素分析法(Voxel-based analysis,VBA)研究乙肝肝硬化继发轻微肝性脑病患者、未继发轻微肝性脑病患者的脑微结构改变,并探讨脑微结构改变与患者神经认知量表得分和病程之间的关系。材料和方法:对30名轻微肝性脑病患者,31名未继发轻微肝性脑病患者和59名年龄、性别及受教育程度相匹配的健康受试者(正常对照组)进行弥散峰度成像扫描。采用DKE软件对DKI原始图像进行数据预处理,同时计算DKI参数图,包括各向异性分数、径向扩散率、轴向扩散率、平均扩散率、平均峰度值、轴向峰度和峰度各向异性等参数图,然后使用基于体素分析方法对三组受试者的弥散参数图进行分析,最后应用ANCOVA(Analysis of covariance)检测三组受试者弥散参数图之间是否有统计学差异,p<0.05被认为有统计学意义,并采用错误发现率(False discovery rate,FDR)方法对所得结果进行多重比较矫正。最后,采用相关性分析检测异常脑区的弥散参数值与患者神经心理测试得分和病程间是否存在相关性(p<0.05)。结果:与正常对照组相比,MHE组和NMHE组病人多个脑区的径向扩散率、轴向扩散率和平均扩散率参数值显示增加(p<0.05,FDR矫正),涉及的脑区主要包括扣带回、颞叶和额上回等;同时平均峰度值、轴向峰度值和峰度各向异性值减小(p<0.05,FDR矫正),涉及的脑区包括海马、扣带回、颞中回、颞下回以及额叶皮质等脑区。此外,两组肝硬化病人的轴向峰度值和轴向扩散率值分别与其病程和神经心理测试得分具有相关性(p<0.05)。结论:轻微肝性脑病患者在出现临床症状之前就已经存在脑微结构的改变,主要涉及额叶和颞叶脑灰质以及扣带回白质纤维,轻微肝性脑病患者部分脑区的DKI参数值(即轴向峰度值和轴向扩散率值)与患者神经认知情况和病程具有相关性,提示DKI参数有助于为临床医生提供肝硬化患者脑微结构改变的信息,反映肝硬化疾病进展情况,进而为临床早期诊疗提供重要的依据。2.2基于图论方法分析轻微肝性脑病患者脑白质网络研究研究背景和目的:越来越多的研究提出轻微肝性脑病会影响肝硬化患者脑白质结构,但是尚没有研究在脑白质网络水平上探索轻微肝性脑病患者脑白质连接网络拓扑结构的改变。本研究旨在采用基于弥散张量成像的纤维追踪成像方法和图论方法,构建乙肝肝硬化继发轻微肝性脑病患者和乙肝肝硬化未继发轻微肝性脑病患者的脑白质结构网络,并与正常对照组相比较,同时探究三组受试者脑结构网络的全局拓扑参数及节点属性参数是否存在组间差异,以及检测病人的网络拓扑参数与其心理测试得分和病程间的关系。材料和方法:本研究采集30名轻微肝性脑病患者(MHE组),31名未继发轻微肝性脑病患者(NMHE组)和59名年龄、性别及受教育程度相匹配的健康受试者(正常对照组)弥散张量成像数据,使用PANDA软件对弥散张量图像进行预处理,同时对全脑白质纤维进行确定性纤维追踪,然后利用解剖学自动标记(AAL)模板将大脑分为90个脑区,使用图论分析方法构建脑白质结构网络,并分析三组受试者脑白质网络全局和局部拓扑参数的组间差异。错误发现率(FDR)方法对上述结果进行多重比较矫正,p<0.05被认为有统计学意义。最后检测异常的拓扑参数与病人神经心理测试得分和病程间是否具有相关性。结果:与对照组相比,轻微肝性脑病和未继发轻微肝性脑病的肝硬化患者脑白质网络的全局拓扑参数存在组间差异(p<0.05,FDR矫正),两组病人的脑网络局部效率减低(p<0.05,FDR矫正),最短特征路径长度增高(p<0.05,FDR矫正)。对于局部拓扑参数,轻微肝性脑病组与对照组相比,患者节点度中心性、节点效率和节点最短特征路径长度参数值减低的脑区主要位于额顶网络、默认网络、皮质下区(例如苍白球和壳核)(p<0.05,FDR矫正),且这些脑区拓扑参数值与病人的神经心理测试得分以及病程具有一定相关性(p<0.05)。结论:本研究从脑网络水平揭示轻微肝性脑病患者脑白质结构网络呈小世界网络拓扑结构,但其全局和局部拓扑参数存在异常改变,主要累及额顶网络、默认网络、皮质下区(如苍白球和壳核)等相关脑区,提示轻微肝性脑病患者在出现临床症状之前脑白质结构网络就已经受到影响,本研究为理解轻微肝性脑病神经病理机制提供一定帮助。