目的:本研究将雌性BALB/c小鼠及BV2小胶质细胞作为研究对象,通过感染弓形虫RH株速殖子建立急性弓形虫小鼠感染模型及BV2细胞活化模型,探究舍曲林(SERT)对弓形虫及弓形虫感染诱导宿主抑郁样行为的作用及机制,为防治弓形虫病的药物提供新的理论和实验依据。方法:(1)体内实验:将雌性BALB/c小鼠随机分为5组:正常组(N,未感染+未治疗)、模型组(CN,弓形虫感染+未治疗)、SERT组(弓形虫感染+10 mg/kg SERT治疗)与阳性对照组(磺胺嘧啶钠(SD-Na),弓形虫感染+100 mg/kg SD-Na治疗)。除N组小鼠外,其余小鼠通过腹腔注射1×105个/只弓形虫RH株速殖子,建立急性弓形虫感染模型。感染4小时后,小鼠按组别分别灌胃给予超纯水、10 mg/kg SERT或100 mg/kg SD-Na溶液,接下来每日给药一次,持续治疗六天。随后,通过观察小鼠10天内的存活情况考察SERT对弓形虫感染宿主的影响。此外,在弓形虫感染后第6天,通过强迫游泳实验、悬尾实验和糖水实验探究SERT对弓形虫感染小鼠抑郁样行为的影响,并利用腹水RH计数和Western blot实验探讨SERT的体内抗弓形虫作用。(2)体外实验:MTS法检测SERT对BV2细胞增殖的影响。此外,细胞按弓形虫:细胞为5:1的比例用弓形虫感染4小时。洗去游离弓形虫后,将细胞与不同药液一起孵育36小时。随后,通过台盼蓝计数、免疫荧光、RT-PCR和Western blot实验考察SERT的体外抗弓形虫作用。(3)相关机制研究:Western blot法考察SERT对BV2细胞及小鼠脑组织中 Iba-1、iNOS、TNF-α、IFN-γ、TLR4、TRIF、p-NF-κB p65、p-IκBα、NF-κB p65和IκBα蛋白表达水平的影响。免疫荧光实验检测SERT对BV2细胞中Iba-1的表达及NF-κB p65核易位的影响。ELISA法检测SERT对小鼠血清中TNF-α、IFN-γ、5-HT、DA 和脑组织中 IDO、5-HT、DA 水平的影响。结果:(1)体内实验:SERT显著延长弓形虫感染小鼠的存活时间,改善急性弓形虫感染小鼠的抑郁样行为,并减少小鼠脑组织中SAG1蛋白的表达及小鼠腹腔内速殖子的个数。(2)体外实验:当SERT浓度≤2μM时,对BV2细胞无毒性。此外,SERT显著提高弓形虫感染BV2细胞的存活率,并降低细胞中速殖子特异性SAG1和T.g.HSP70mRNA的表达水平。(3)相关机制研究:SERT显著抑制弓形虫感染的BV2细胞及小鼠脑组织中Iba-1、TNF-α、IFN-γ和iNOS的表达,并降低小鼠血清中TNF-α和IFN-γ的水平。同时,SERT降低弓形虫感染的BV2细胞及小鼠脑组织中TLR4和TRIF蛋白的表达,并抑制弓形虫感染诱导的IκBα磷酸化及NF-κB p65核易位。此外,SERT显著降低弓形虫感染小鼠脑组织中IDO的水平,并提高小鼠脑组织及血清中5-HT和DA的水平。结论:SERT具有较好的抗弓形虫活性,并通过下调小胶质细胞内TLR4/NF-κB信号通路,抑制弓形虫感染诱导的炎症反应及神经递质代谢紊乱,从而改善弓形虫感染小鼠抑郁样行为。