O-去甲基文拉法辛是抗抑郁药—文拉法辛的活性代谢物,目前美国惠氏公司已完成相关的临床试验,并于2007年3月获FDA的生产批文。与文拉法辛的作用机制相同,O-去甲基文拉法辛也是通过抑制5-羟色胺以及去甲肾上腺素的再摄取来发挥药理作用,但其较文拉法辛副作用小,适应症宽。由于本品较文拉法辛多暴露出了一个羟基,故其亲水性增加,口服生物利用度降低,并由此可能导致未吸收药物的系统前副作用增加。为了提高O-去甲基文拉法辛的生物利用度,本文首次合成并表征了7种去甲基文拉法辛的酯型衍生物,经过大鼠体内药动学初筛,选出了4种具有前药性质的化合物,并对去甲基文拉法辛与4种前体药物进行了Beagle犬体内的药物动力学研究,确定了3种具有良好开发前景的O-去甲基文拉法辛前体药物。然后,采用HPLC、LC/MS/MS法对去甲基文拉法辛与3种前体药物分别进行了大鼠体内代谢、体外降解动力学、稳定性以及对大鼠CYP450酶影响的研究。通过上述研究,考察了成酯后O-去甲基文拉法辛理化性质及药动学行为的改变。另外,本论文建立了测定血浆中比索洛尔的LC/MS/MS新方法,并成功地将其用于国产富马酸比索洛尔的药物动力学的研究。本法快速、灵敏、血浆用量小、分析时间短,明显优于文献已有的分析方法,可广泛用于比索洛尔的药动学研究。