胃癌是全球最常见的第四大癌症，是与癌症相关死亡的第二大最常见病因[1]。胃癌的扩散及转移是导致患者死亡的重要原因。大量研究证实：由于各种原因，大多数胃癌患者确诊时已为不能手术的局部晚期胃癌或存在转移，即使行姑息治疗，晚期或转移性胃癌患者5年生存率仍在5%-20%左右，中位总生存期不足1年[2]。2009年ASCO会议上报道的ToGA研究第一次证实曲妥珠单抗联合化疗可改善HER-2/neu阳性晚期胃癌患者的生存，并使患者的总生存超过1年，达到13.8个月，而通常晚期胃癌的平均生存时间仅为10-12个月；同时使反应率（response rate,RR）从34.5%提高至47.3%，而通常胃癌化疗的RR在30%左右。为胃癌靶向治疗掀开了新的篇章。HER-2/neu为原癌基因，定位于人类染色体17q21，编码由1255个氨基酸组成的分子量为185kD的跨膜蛋白p185，与HER-1（EGFR）、HER-3、HER-4同属EGFR家族。主要在胚胎发育时表达，参与调控细胞的生长、增殖及分化；成年后正常组织中只可检出少量，其异常扩增或p185蛋白的过度表达与多种肿瘤的发生发展密切相关。HER-2/neu参与的主要的两条传导通路是激活促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶/丝-苏氨酸激酶（prosphatidylinositol3kinase-protein kinase/Akt,PI3K/Akt）途径，前者参与细胞的有丝分裂；后者主要影响细胞的存活和凋亡。HER-2/neu是重要的乳腺癌预后判断因子之一，HER-2/neu阳性（过表达或扩增）的乳腺癌临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式与其他类型的乳腺癌有很大的区别。与此同时，越来越多的学者将目光投向了HER-2/neu与胃癌的相关研究，并取得了一定进展。其中最令人关注的是2009年在ASCO会议上公布的ToGA临床研究，它是第一个随机的、前瞻性的、多中心的旨在研究曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗无法手术治愈的局部进展期，复发/转移性HER-2/neu阳性胃癌的Ⅲ期临床试验。是迄今为止规模最大的临床研究，选取了3655位志愿者行HER-2/neu筛查，发现IHC检测中HER-2/neu表达的胃癌组织中异质性比率较高；腺细胞的基底外侧膜反应增加，导致不完整的膜反应。根据这些差异，专家组建议在ToGA试验中对胃癌采用新的HER-2/neu评分和检测标准；并建议同时使用IHC和FISH检测来评估ToGA试验中胃癌患者的HER-2/neu状态。最后检测结果为810例（22.1%）患者HER-2/neu阳性（IHC2+/FISH+或IHC3+）。HER-2/neu阳性率在亚洲和欧洲人群中类似（23.5％:23.6％），并随肿瘤部位不同而存在差异，胃食管交界处肿瘤HER-2/neu阳性率高于胃癌（33.2％:20.9％；p=0.001），肠型胃癌HER-2/neu阳性率高于弥漫型/混合型胃癌（32.2％:6.1％/20.4％;p=0.001）。然而总结文献发现，HER-2/neu在胃癌中表达的报道不尽相同，蛋白过表达率为6%~34%[3-6]。这可能与胃癌肿瘤异质性较高，且各研究的样本量差异、检测方法和评分标准不同以及种族差异相关。而本地区将HER-2/neu在胃癌中的表达与完整的临床病理参数结合进行大宗病例标准化分析还未见报道。目的：检测我院2006-2012年胃癌标本HER-2/neu的表达情况，进一步探讨其与胃癌发生发展、病理类型、分期等相关性。方法：收集我院2006-2012年胃癌手术后蜡块1363例，首选用免疫组化（ICH）法检测HER-2/neu蛋白的表达，其次针对免疫组化2+的可疑阳性标本行荧光原位杂交（FISH）方法进一步检测HER-2/neu基因扩增的状况，并分析检测结果与患者临床病理学参数的关系。结果：1、对1363例胃癌切除术患者采用了IHC法联合FISH法检测了HER-2/neu的表达情况，其阳性率为14.53%（198/1363)。其中HER-2/neu阳性（IHC3+）142例，表达率为10.42%，HER-2/neu IHC（2+）87例，表达率为6.38%，HER-2/neu阴性（IHC0~1+）1134例（83.20%）。进一步对87例IHC2+胃癌标本行FISH检测，56例存在HER-2/neu基因扩增（符合率64.37%）。2、高分化腺癌（32/149）阳性率21.48%；中分化腺癌（96/450）阳性率21.33%；低分化腺癌（70/764）阳性率9.16%。差异有统计学意义（p<0.0001）。经两两比较，高、中分化腺癌HER-2/neu阳性率较低分化腺癌高，差异有统计学意义（p<0.0001）。但HER-2/neu在高分化及中分化腺癌中差异无统计学意义（p=0.971）。3、胃食管结合部胃癌（97/358）阳性率27.09%；胃体部胃癌（33/432）阳性率7.64%；胃窦部胃癌（60/451）阳性率13.30%；胃角部胃癌（8/114）阳性率7.02%；全胃胃癌（0/8）阳性率0.00%。差异有统计学意义（p<0.0001)。4、肠型胃癌（133/679）阳性率19.59%；弥漫型胃癌（51/572）阳性率8.92%；混合型胃癌（14/112）阳性率12.50%。差异有统计学意义（p<0.0001）。5、男性患者（154/996）阳性率15.46%；女性患者（44/367）阳性率11.99%。差异无统计学意义（p=0.107）。6、年龄≥60的患者（102/690）阳性率14.78%；年龄<60的患者（96/673）阳性率14.26%。差异无统计学意义（p=0.786）。7、汉族患者（190/1316）阳性率14.44%；满族患者（4/21）阳性率19.05%；回族患者（0/3）阳性率0.00%；蒙古族患者（2/17）阳性率11.76%；朝鲜族患者（2/6）阳性率33.33%。差异无统计学意义（p=0.613）。8、肿瘤最大径≥5cm的患者（105/653）阳性率16.08%；肿瘤最大径<5cm的患者（93/710）阳性率13.10%。差异无统计学意义（p=0.119）。9、管状腺癌（182//1217）阳性率14.95%；粘液腺癌（11/92）阳性率11.96%；乳头状腺癌（2/7）阳性率28.57%；印戒细胞癌（3/47）阳性率6.38%。差异无统计学意义（p=0.232）。10、原位癌（Tis）患者（0/3）阳性率0.00%；肿瘤浸润至黏膜层或黏膜下层（T1）患者（26/163）阳性率15.95%；肿瘤浸润至肌层（T2）患者（25/173）阳性率14.45%；肿瘤侵犯浆膜下结缔组织（T3）患者（16/88）阳性率18.18%；肿瘤侵犯浆膜表面或邻近结构（T4）患者（131/936）阳性率14.00%。差异无统计学意义（p=0.747）。11、无淋巴结转移（N0）患者（62/384）阳性率16.15%；有1-2个淋巴结转移（N1）患者（31/187）阳性率16.58%；有3-6个淋巴结转移（N2）患者（31/258）阳性率12.02%；有≥7个淋巴结转移（N3）患者（74/534）阳性率13.86%。差异无统计学意义（p=0.400）。12、无远处转移（M0）患者（177/1231）阳性率14.38%；有远处转移（M1）患者（21/132）阳性率15.91%。差异无统计学意义（p=0.635）。13、0期患者（0/3）阳性率0.00%；I期患者（34/231）阳性率14.72%；II期患者（31/238）阳性率13.03%；III期患者（112/759）阳性率14.76%；IV期患者（21/132）阳性率15.91%。差异无统计学意义（p=0.881）。14、有肝转移的患者（16/84）阳性率19.05%；无肝转移的患者（182/1279）阳性率14.23%。差异无统计学意义（p=0.169）。15、存贮4-7年的标本（73/664）阳性率10.99%；存贮1-3年的标本（125/699）阳性率17.88%。差异有统计学意义（p<0.0001)。结论：1、我院2006-2012年1363例胃癌切除术后标本，HER-2/neu阳性率为14.53%。2、HER-2/neu蛋白过表达和基因扩增与胃食管结合部胃癌、肠型胃癌和高中度分化胃癌相关。3、胃癌HER-2/neu检测操作程序和结果判读的标准化是患者从曲妥珠单抗治疗获益的前提。4、通过本实验1363例胃癌HER-2/neu表达临床流行病学研究为胃癌的靶向治疗提供参考。