【摘 要】
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背景 恶性肿瘤是威胁人类健康的重要原因之一,开发出新的高效低毒的抗肿瘤药物已成为药物化学家为之追求的目标。吲哚杂环广泛存在于生物体、天然产物及药物分子中。因此近年来吲哚及其衍生物的合成与生物活性的研究成为人们关注的焦点之一,其中,3-位取代的吲哚衍生物具有抗病毒、抗癌、抗菌、抗炎及细胞毒等生物活性,引起广泛的研究兴趣。本论文旨在发展一种简单高效的串联反应合成含吲哚、氮杂吲哚及吡咯等杂环的三级醇类化
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背景 恶性肿瘤是威胁人类健康的重要原因之一,开发出新的高效低毒的抗肿瘤药物已成为药物化学家为之追求的目标。吲哚杂环广泛存在于生物体、天然产物及药物分子中。因此近年来吲哚及其衍生物的合成与生物活性的研究成为人们关注的焦点之一,其中,3-位取代的吲哚衍生物具有抗病毒、抗癌、抗菌、抗炎及细胞毒等生物活性,引起广泛的研究兴趣。本论文旨在发展一种简单高效的串联反应合成含吲哚、氮杂吲哚及吡咯等杂环的三级醇类化合物,并进行抗肿瘤活性研究,发现抗肿瘤先导化合物,为研究发现抗肿瘤新药奠定一定的基础。目的 探索吲哚、氮杂吲哚及吡咯与α-位2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）1,3-二羰基化合物的串联反应来制备含相应杂环三级醇化合物的新途径和有效方法,并对合成的目标产物进行抗肿瘤活性测试,考察其结构与活性的关系,为开发抗肿瘤新药奠定实验基础。方法 （1）α-位TEMPO取代的1,3-二羰基化合物的制备:在硝酸铈铵（CAN）催化下,1,3-二羰基化合物和TEMPO反应形成一系列α-位TEMPO取代的1,3-二羰基化合物（2a～2k）;（2）含富电子芳杂环三级醇类化合物的制备:制备的原料（2a～2k）在酸性条件下经消除2,2,6,6-四甲基哌啶（TEMPH）形成活性中间体1,2,3-三羰基化合物,然后与含有不同取代基的吲哚、氮杂吲哚及吡咯化合物通过傅-克羟烷基化反应生成一系列三级醇（3～37）,并运用核磁共振氢谱（~1H-NMR）、碳谱(13C-NMR)及高分辨质谱（HRMS）等现代波谱技术手段对其进行结构表征;（3）抗癌活性筛选:用四唑盐比色法（MTT比色法）对其中19种制备的3-位取代的吲哚衍生物进行多种癌瘤细胞株的体外细胞毒活性试验。结果与结论 （1）原料1,3-二羰基化合物与TEMPO经硝酸铈铵催化有效制备一系列α-TEMPO取代的1,3-二羰基化合物,并对其结构进行表征。（2）在酸性条件下,α-TEMPO取代的1,3-二羰基化合物与吲哚、氮杂吲哚以及吡咯通过串联反应能够快速高效的制备相应含吲哚、氮杂吲哚以及吡咯等杂环的三级醇。我们共合成此类化合物35个,并对其进行了结构表征。（3）选取其中合成的19种目标产物对人类神经母细胞瘤细胞（SHSY5Y）、食管癌细胞系（109）、乳腺癌细胞（MCF）、胃癌肿瘤细胞（MGC）这四种细胞系进行抗肿瘤活性测定,发现部分化合物具有不同程度的抗肿瘤活性。其中我们发现6-氯及6-溴吲哚衍生物17和18、丙酰乙酸乙酯衍生28有较好的抗肿瘤活性,其中化合物18对109细胞IC50达到8.42μmol/L。（4）发展了一种制备含吲哚、7-氮杂吲哚及吡咯三级醇类化合物的合成方法,该方法具有收率高、条件温和、底物适用范围广、操作简便等优点,为杂环三级醇类化合物的制备及后续的药理活性的研究奠定了重要的实验基础。
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