论文部分内容阅读
背景前列腺癌是男性的常见肿瘤,其发病率和死亡率都居高位。前列腺癌转移是患者死亡的主要原因之一。目前的研究表明雄激素剥夺疗法和化疗有利于转移性前列腺癌患者,而放疗和手术的价值仍有争议。前列腺癌骨转移伴发其他部位转移的预后及其预后因子有待研究。肿瘤的转移是一个多步骤的过程,前列腺癌细胞通过分泌内皮素1、骨形态发生蛋白、TGFβ2、血管内皮生长因子等促进转移,然而前列腺癌转移的机制仍未完全阐明。目的探究原发性前列腺癌骨转移患者的同步转移(肺,脑和肝脏)对其预后的影响,探究手术、放疗和化疗前列腺癌对不同转移部位(单纯骨转移、骨转移合并肝转移、骨转移合并肺转移、骨转移合并脑转移等)的生存影响,为评估前列腺癌骨转移患者的预后提供参考;探究前列腺癌转移患者的危险因素,以便评估患者转移的风险;初步探索前列腺癌转移的机制。方法(1)通过美国癌症中心的监测,流行病学和最终结果数据库(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)数据库,纳入16643例前列腺癌骨转移患者作为研究对象;提取患者基本信息如人口学数据(如年龄等)和肿瘤信息(如转移情况、前列腺特异性抗原(PSA)、Gleason评分、生存时间、存活状态等;通过Kaplan-Meier生存曲线和单因素、多因素Cox回归等统计学分析来计算不同转移部位及不同治疗方式的患者的生存情况;分析前列腺癌骨转移患者的独立预后因子。(2)收集浙江大学医学院附属第一医院2011年1月～2015年10月病理诊断为前列腺癌的患者的临床病理资料,分析101例转移性前列腺癌转移患者和1935例非转移性前列腺癌患者的基本临床病理特征,通过logistic回归分析确定前列腺癌转移的危险因素。(3)选取基因表达数据库中的GSE21034-GPL5188数据集:该数据库包含131例原发性前列腺癌患者和19例伴随骨转移的前列腺癌患者,对两组患者的基因芯片结果进行差异基因分析;使用DAVID在线工具进行KEGG通路分析和GO通路分析;在新的数据集:Oncomine,TCGA及GSE70770进行表达量验证和预后分析。结果通过对16643例SEER数据库的前列腺癌骨转移患者的分析,我们发现前列腺癌骨转移发病逐年上升;前列腺癌骨转移患者的平均年龄为71岁,骨转移肿瘤的恶性程度高,Gleason评分以8-10分为主,PSA以>50 ng/ml为主。单发骨转移占了所有患者的90%,骨转移伴发其他转移只占约10%;多发转移中,骨转移伴肺转移最常见,预后相对较好(中位生存期:20个月),仅次于单纯骨转移(中位生存期:27个月);而骨转移伴肝转移预后较差(中位生存期:10个月);手术、放疗和化疗患者数量较少,其占比分别为9.6%,22.4%和13.3%;手术、放疗和化疗都能改善单纯骨转移患者预后,但对于骨转移伴发其他转移的患者,只有化疗能改善其预后;前列腺癌根治术(HR,0.339;95%CI,0.0.231–0.495;p<0.001)和近距离放疗(HR,0.567;95%CI,0.388–0.829;p=0.003)对单纯骨转移患者有显著治疗作用。年龄>70岁、未婚、PSA>50 ng/ml、Gleason评分为8-10分以及骨转移伴随其他转移部位均与总生存期较差相关(p<0.01)。为了评估前列腺癌转移的风险,我们对浙大一院101例转移性前列腺癌患者和1935例非转移性前列腺癌和临床病理数据进行了分析,结果证实前列腺癌转移患者总PSA、游离PSA、游离/总PSA比值、Gleason评分显著高于非转移性患者。另外,我们还发现转移患者的血清铁蛋白、谷氨酰转肽酶显著高于非转移患者(所有p<0.05);而转移患者的直接胆红素和间接胆红素显著低于非转移性患者(所有p<0.05)。多因素logistic回归分析显示,PSA水平、Gleason评分、血清铁蛋白是前列腺癌转移的独立危险因素,而高密度脂蛋白是前列腺癌转移的保护因素。通过生物信息学分析,我们发现转移的前列腺癌患者相比于原发性前列腺癌患者,有184个上调的基因和1199个下调的基因,其中ACTG2(actin gamma 2,smooth muscle)在转移性前列腺癌中显著下调,该下调在癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、Oncomine等多个其他数据库中得到了验证。通过Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回归分析,进一步证实了ACTG2的低表达与前列腺癌患者预后差相关。结论前列腺癌骨转移患者中,伴发肺转移最常见,且预后仅次于单纯骨转移;伴发肝转移者预后不良;对于单纯骨转移患者,手术、放疗和化疗都能改善单纯骨转移患者预后;但对于骨转移伴发其他转移的患者,只有化疗能改善其预后;前列腺癌根治术和近距离放疗对单纯骨转移患者有显著作用。转移部位、年龄、种族、婚姻状态、PSA水平、Gleason评分是独立预后因素。另外,PSA水平、Gleason评分、血清铁蛋白是前列腺癌转移的独立危险因素,而高密度脂蛋白是前列腺癌转移的保护因素。关于前列腺癌转移的机制,ACTG2与前列腺癌转移状态显著相关,且与前列腺癌预后相关,可能作为前列腺癌转移及预后差的生物标志物。