C-Myc通过转录激活SQLE促进胆固醇合成以及细胞增殖

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癌基因C-Myc编码的蛋白C-Myc是一个非常重要的转录因子,其通过与Max蛋白结合组成转录复合物,可转录调控人类基因组约10%-15%的基因。C-Myc可参与调节包括细胞生长和细胞代谢等多种细胞生理过程中相关基因的表达以促进细胞生长与增殖。众多研究表明C-Myc的异常扩增与表达可促进多种人类肿瘤发生发展。胆固醇代谢过程为细胞提供了不可或缺的细胞膜组成成分和众多重要代谢中间产物来支持细胞生长,异常快速增殖的肿瘤细胞需要大量胆固醇以满足细胞快速分裂增殖的需求,因此在肿瘤细胞中胆固醇代谢过程占据着十分重要的地位。然而,到目前为止,关于胆固醇的生物合成是如何被调控以促进肿瘤发生发展,以及C-Myc在胆固醇代谢中的调控机制还不清楚,我们将对此进行深入探究。本研究发现,通过改变肿瘤细胞内C-Myc的表达水平,可改变细胞内胆固醇的内源合成,以及肿瘤细胞活力与增殖能力。在五种肿瘤细胞中分别改变C-Myc的表达水平,均可以显著影响胆固醇合成途径中限速酶角鲨烯单加氧酶(SQLE)的mRNA水平和蛋白水平;并且C-Myc可以直接结合并转录上调SQLE。进一步的研究表明,在C-Myc敲降的细胞中过表达SQLE,可恢复的胞内胆固醇水平以及细胞的增殖。但是,在SQLE敲降的细胞中过表达C-Myc后,对细胞内胆固醇内源合成并没有影响,提示C-Myc可通过SQLE调控细胞内胆固醇水平。因此本研究表明,C-Myc通过直接转录上调SQLE,从而促进了胆固醇合成与细胞增殖。
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