论文部分内容阅读
背景：至二十世纪末,胃癌已经成为世界排名第四的常见恶性肿瘤。近年来,尽管胃癌的早期检测及手术治疗水平取得了飞速的发展,但胃癌死亡率仍高居肿瘤所致死亡的第二位。在中国、日本和韩国胃癌的发病率已经上升至每年80/100000。有研究观察到胃癌组织中一些特异性生物学指标的表达变化,而这些变化可能有助于人们理解肿瘤发生组织学异质性的改变及其机制。为优化胃癌的个体化治疗,需要继续寻找反应胃癌生物学特性和行为的特异性生物学指标。乏氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是由HIF-1α和HIF-1α两个亚单位组成的螺旋-环-螺旋异源二聚体结构的转录因子；其中,HIF-1α亚单位决定了其生物学活性。研究发现HIF-1α在多种类型肿瘤中广泛表达,包括脑肿瘤、乳腺癌、肺癌和肠癌等。HIF-1α的表达增高与肿瘤进展,侵袭性及患者的预后相关。乏氧会导致腺嘌呤核苷酸代谢的改变。近来研究表明乏氧可在转录水平调节CD73和FOXP3的表达,这是HIF-1作用机制的重要组成部分。CD73(Ecto-5’-nucleotidase),也称胞外-5-核苷酸酶,是一种通过糖基磷脂酰肌醇锚定于细胞表面的二聚体,它广泛分布于多种组织中。CD73参与细胞外三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)的代谢过程：ATP和ADP在CD39的催化作用下转变为AMP,而CD73则催化AMP脱磷酸化生成腺苷。近期的研究报道指出,CD73能够参与多种不同的生理反应包括缺血预处理、血小板功能、乏氧及组织损伤等。研究者还发现CD73在多种人类肿瘤组织中表达上调,例如肺癌、肠癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌等。更为重要的是CD73高表达与肿瘤新生血管形成、侵袭力、转移及不良预后密切相关。以上研究结果提示CD73在肿瘤进展过程中可能起着重要的作用。插头框蛋白3(Forkhead box protein3, FOXP3)是一种X染色体编码的转录蛋白,它在调节性T细胞(Tregs)的进展及功能中发挥独特作用。早期认为FOXP3只在T细胞谱系中表达。而近期研究在某些肿瘤中发现了FOXP3的表达,如黑色素瘤和神经胶质瘤等。已有研究证明肿瘤中FOXP3阳性细胞的比例增高与胃癌患者不良预后相关。CD73在调节FOXP3+Tregs的功能中起重要作用。FOXP3+Tregs表达高水平CD73, CD73催化生成的腺苷进一步激活Tregs,而CD73在Tregs活化后表达进一步上调。目的：检测HIF-1α、CD73和FOXP3在胃癌组织中的表达情况,并分析它们与临床病理特征和预后之间的关系,以期为胃癌的诊断和预后提供新的指标。方法：采用免疫组化的方法检测HIF-lα、CD73和FOXP3在68例胃癌组织中的表达情况。x2检验或FISH精确检验法分析各指标的表达与临床病理特征的关系,Spearman相关检验分析三者之间的相关性,Kaplan-Meier法分析其对预后的影响,Log-Rank检验绘制生存曲线,COX回归模型分析(向前逐步删除法)胃癌的独立预后影响因素(引入变量标准P=0.05,删除变量标准P=0.10)。结果：HIF-lα、CD73和FOXP3在胃癌组织中的表达均明显高于正常对照组(P<0.001),而且,它们的表达呈现出密切的相关性(CD73-HIF-lα Spearman r=0.390, P=0.001)(CD73-FOXP3; Spearman r=0.317, P=0.009)。 CD73在胃癌组织中的高表达与肿瘤分化(P=0.000)、病理分型(P=0.041)、浸润深度(P<0.001)、淋巴结转移(P=0.003)、远处转移(P=0.013)和AJCC分期(P<0.001)紧密相关。HIF-la在胃癌组织中表达上调与肿瘤大小口=0.031)、浸润深度(P=0.022)及AJCC分期(P=0.035)相关。而胃癌中FOXP3的高表达与浸润深度(P<0.001)、淋巴结转移(P=0.004)和AJCC分期(P=0.000)密切相关。生存分析显示CD73和FOXP3高表达均提示胃癌患者不良预后(P<0.001,P=0.022),而HIF-1α与预后无关。将CD73和FOXP3组合显示CD73+/FOXP3+双阳性组预后最差。COX回归分析显示CD73/FOXP3为胃癌预后独立预后影响因素(P=0.009)。结论：胃癌组织中CD73的表达与HIF-α及FOXP3的表达密切相关；其中,CD73+和FOXP3+提示不良预后,两者组合CD73+/FOXP3+预后最差。CD73联合FOXP3可作为胃癌独立的预后指标。