近年来,应用纳米混悬技术,通过将药物粒子的粒径降低至纳米级别来改善难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度,已成为药剂学研究的热点之一。但是溶出速率的加快势必导致体内血药浓度波动的增加,这对于高血压等特殊疾病的患者来说无疑是不利的。因此,寻找一种优良的缓控释给药系统与纳米混悬技术相结合,使其既能够发挥提高药物生物利用度的作用,又可以降低血药浓度的波动,无疑是非常有意义的。因此本文选择卡维地洛(Carvedilol,CAR)作为模型药物,首先尝试将其制备成纳米混悬剂,来改善药物的溶解性,提高其生物利用度;进而将固体化后的纳米混悬剂粉末制备成渗透泵胶囊,以期在降低血药浓度波动的同时,解决难溶性药物载入单层渗透泵的难点,扬长避短,更好的发挥两种制剂技术的优势。本文首先测定了 CAR在不同pH值缓冲溶液和有机溶剂中的溶解度,结果表明其为弱碱性药物,溶解度具有pH依赖性;药物的脂溶性较好,在丙酮,二甲基亚砜和N,N二甲基甲酰胺中具有较高溶解度,这为设计处方、确定工艺条件等提供了依据。以生育酚琥珀酸酯(VES)和十二烷基硫酸钠(SDS)作为稳定剂,应用反溶剂沉淀-超声法制备了 CAR纳米混悬剂,以混悬剂的粒径为指标,分别采用星点设计-效应面法和单因素考察法对处方和工艺进行了优化,进而采用冷冻干燥工艺对纳米混悬剂进行固体化。对优化处方制剂学性质的考察结果表明,最优处方的粒径和Zeta电位分别为212±12nm和-42±3mV;其外观为片状;DSC和粉末X射线衍射结果表明,药物以无定形状态存在,超声与否并不改变其结晶状态;红外光谱结果表明,CAR和VES很可能形成了分子间的氢键;与原料药、市售片和微米混悬剂相比,纳米混悬剂的溶出速度和程度都有了显著的提高,冻干前后药物的溶出无显著变化;纳米混悬剂于25℃下放置一周后,外观、粒径和SPAN值均无明显变化。以大鼠为动物模型,考察了 CAR市售普通片和自制纳米混悬剂口服灌胃给药后的体内药动学行为,结果纳米混悬剂组的Cmax和AUC0-36分别为普通片组的3.3和2.9倍,Tmax从2.6h缩短至0.85 h。说明纳米混悬剂显著地提高了 CAR在大鼠体内的口服生物利用度,缩短了药物的达峰时间。采用单向灌流法考察了 CAR药物溶液、微米混悬剂和纳米混悬剂在大鼠各肠段的吸收情况。结果CAR药物溶液的浓度和pH值对药物在空肠段的吸收无显著影响,药物主要以被动扩散机制吸收入体循环;各肠段对CAR均具有不同程度的吸收,药物溶液的吸收部位主要在小肠,空肠和回肠是主要的吸收肠段。微米混悬剂在十二指肠、空肠、回肠和结肠的有效渗透系数分别是溶液组的1.38、1.12、1.42和1.29倍;而纳米混悬剂在上述肠段中的有效渗透系数则分别为溶液组的1.74、1.42、1.89和1.82倍。两种制剂对药物吸收均有不同程度的促进作用,粒径越小作用越明显。大鼠小肠组织切片结果表明,市售片和纳米混悬剂的组织相容性良好。为了降低体内血药浓度的波动,我们将纳米混悬剂粉末进一步制备成渗透泵胶囊。首先采用灌注法制备了醋酸纤维素胶囊壳,并对影响胶囊壳成形性的处方和工艺因素进行了考察。通过单因素考察法,确定了对渗透泵胶囊释药行为影响显著的三个因素,即胶囊中Plasdone S-630的用量、甘露醇的用量和囊壳中PEG400的用量,作为考察因素,以12小时累积释放量(%)和累积释放量对时间进行线性拟合的相关系数r两个效应值作为考察指标,采用星点设计-效应面法优化处方。结果优化处方效应值的预测值和实际值基本一致,证明二次多项式拟合模型有效。对优化处方的制剂学性质进行了考察,结果胶囊内容物的流动性可以满足灌装胶囊的需要,优化处方可以均一、完全的释放难溶性药物,且介质pH值对药物释放行为影响较小,释放过程中药物纳米粒子的粒径未见显著增大。采用四制剂四交叉实验方法分别对四种自制制剂进行了 Beagle犬体内药动学研究。结果与市售普通片相比,纳米混悬胶囊、微米混悬胶囊和纳米混悬渗透泵胶囊的相对生物利用度分别(224.3±40.0) %、(164.2±37.0) %和(203.5±46.4) %,Cmax分别为参比制剂的2.32倍、1.57倍和0.72,纳米和微米混悬胶囊的Tmax均显著缩短,而纳米渗透泵胶囊的Tmax则显著延长,呈现明显的缓释特征,达到了剂型设计的目的。三种自制制剂与市售普通片相比,均生物不等效。渗透泵胶囊的体外释放与体内吸收有较好的相关性。