抑郁症是一种常见神经精神类疾病,患者常表现为情绪低落、绝望、动机缺乏、快感缺失和不同程度的认知功能损伤。内侧前额叶皮质(mPFC)是主导认知、决策和情绪调控等多种功能的高级中枢,已有研究证实,mPFC多巴胺能突触传递功能减弱与抑郁症的发病密切相关。左旋千金藤啶碱(l-stepholidine,l-SPD)是一种兼有多巴胺D1型受体(D1R)部分激动和多巴胺D2型受体(D2R)拮抗双重作用的天然产物,已有证据显示,l-SPD可通过在mPFC的D1R激动作用,增强mPFC功能,从而改善精神分裂症病人的阴性症状和认知功能缺陷。但是,目前尚没有l-SPD抗抑郁作用的研究报道,因此本论文将重点研究l-SPD的抗抑郁作用及其在mPFC的药理学机制。研究结果显示,l-SPD在正常C57BL/6小鼠和慢性不可预知性温和性应激(CUMS)Sprague-Dawley大鼠抑郁症模型中均表现出较好的抗抑郁及抗焦虑作用。机制研究表明,l-SPD可在mPFC激活mTOR信号通路和增强突触相关蛋白(PSD95、Synapsin I)的表达,并且修复CUMS抑郁模型中蛋白激酶A(PKA)功能低下导致的兴奋性突触传递功能降低。在原代培养皮层神经元上的实验证实,l-SPD是通过D1R激动作用(而不是D2R拮抗作用),继而激活PKA/mTOR信号通路和增加突触相关蛋白的表达。此外电生理结果显示,l-SPD可诱发mPFC产生长时程增强(LTP),而这种增强作用可被D1R拮抗剂、PKA抑制剂和mTOR抑制剂阻断,表明l-SPD的抗抑郁作用与其在mPFC选择性激活D1R继而增强兴奋性突触传递功能有关。总之,本论文的研究结果表明,l-SPD在mPFC的D1R激动作用,会进一步激活D1R/PKA/mTOR信号通路,继而促进mPFC的突触可塑性,这可能是l-SPD的抗抑郁样药效的药理学机制。本论文的研究结果为理解中脑皮质多巴胺能系统及mTOR信号通路功能紊乱与抑郁症发病之间的关系提供新的见解,也可为针对多巴胺系统的抗抑郁的药物研发提供更多的理论依据。