【摘 要】
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目的:探讨重复感染致病毒性心肌炎心室重构的发生机制,MMPs家族在心肌炎心室重构过程的作用及与相关的细胞因子之间的作用。通过中药干预探讨对心肌炎心肌损伤的保护作用及其作用机制。方法:建立重复感染病毒性心肌炎模型:用CVB3m病毒以剂量梯度倍增方式连续4次经腹腔感染小鼠,治疗组于首次接种病毒当日给予灌胃给药,持续至60天。在末次感染后不同时期观察HE染色光镜下心肌形态学变化、脏器指数变化、VG染色心
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目的:探讨重复感染致病毒性心肌炎心室重构的发生机制,MMPs家族在心肌炎心室重构过程的作用及与相关的细胞因子之间的作用。通过中药干预探讨对心肌炎心肌损伤的保护作用及其作用机制。
方法:建立重复感染病毒性心肌炎模型:用CVB3m病毒以剂量梯度倍增方式连续4次经腹腔感染小鼠,治疗组于首次接种病毒当日给予灌胃给药,持续至60天。在末次感染后不同时期观察HE染色光镜下心肌形态学变化、脏器指数变化、VG染色心肌胶原间质增生变化、RT-PCR法测定心肌中细胞因子MMP-1、TIMP-1、TNF-α、TGF-β1的mRNA表达水平;WesternBlot法检测心肌中的MMP-1和TIMP-l的蛋白表达水平,ELISA法测定血清中TNF-α和TGF-β1水平。
结果:①病理结果显示,正常对照组小鼠心肌组织未见异常,中药组、西药组小鼠心肌组织病理改变较病毒组明显减轻。②心脏指数变化:病毒组、中药组、西药组小鼠心脏指数高于正常组,但病毒组小鼠心脏指数明显高于中药组和西药组。③病毒性心肌炎急性期(末次感染后5~10d),心肌内坏死灶较多,大量炎细胞浸润,TNF-α转录和翻译水平明显增加。MMP-1变化与TNF-α并行;各治疗组对早期TNF-αmRNA表达有抑制作用,同时亦对MMP-1表达有抑制作用;在慢性期(末次感染后20d)心肌坏死灶逐渐吸收,胶原增生明显,血清中TGF-β1表达增加,心肌中TIMP-1水平与之并行。出现早期心肌纤维化改变。各治疗组检测结果显示:对TGF-β1表达有明显降低趋势,同时亦下调TIMP-1表达水平,且与病毒组相比,具有统计学意义。
结论:①本实验成功地建立了重复感染致病毒性心肌炎心肌坏死和心室重构的实验动物模型。②本研究通过实验证实本法对CVB3-VMC具有确切的防治作用,提高慢性VMC小鼠的生存率,减轻小鼠体重的下降,降低小鼠HW/BW的比值,减轻心肌的炎性病变。③本法显著抑制慢性VMC心肌间质胶原增殖,无论从基因水平还是蛋白水平都有显著下降,从而改善心室重构。④通过抑制胶原调控因子TNF-α,TGF-β1基因表达间接对MMPs/TIMPs系统平衡的调节,来抑制细胞外基质合成与降解的失衡,延缓了心肌纤维化的进程。⑤本研究的进行为指导临床治疗慢性VMC心室重构提供了新的思路和方法。
创新点:本实验首次系统地观察了重复感染致病毒性心肌炎动物模型,从急性期到慢性期过程中心肌病理变化,心肌内胶原增生情况,MMPs/TIMPs系统动态演变过程及细胞因子的调节作用。首次应用中药干预来探讨对心肌炎小鼠心肌损伤及纤维化的保护作用,并用分子生物学方法,通过基因及蛋白表达水平观察中药对细胞冈子及MMP系统的影响,揭示中药对MMPs/TIMPs系统、TNF-α,TGF-β1mRNA的活性影响来抑制心室重构的进程。
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