【摘 要】
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近年来,随着生物技术与基因工程的发展,出现了许多用于预防和治疗疾病的蛋白质多肽药物.然而由于大多数蛋白质多肽药物生物半衰期短,口服过程中会被胃肠道中的各种蛋白酶分解
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近年来,随着生物技术与基因工程的发展,出现了许多用于预防和治疗疾病的蛋白质多肽药物.然而由于大多数蛋白质多肽药物生物半衰期短,口服过程中会被胃肠道中的各种蛋白酶分解破坏,易于失活.故需多次频繁注射用药,增加病人的生理痛苦和经济负担,从而大大限制了这类药物在临床上的应用.研究开发合适的口服药物载体成为药剂科学工作者面临的迫切任务.纳米微囊以其优异的药物保护作用和控制释放特性而倍受关注.本文首先本将含油核的聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)纳米微囊制备技术进行了改进,通过改变油相和溶剂的比例,合成了形状、壁厚规整的PBCA纳米微囊.同时考察了PBCA纳米微囊的化学降解和酶降解.两者的降解形式均为表面降解形式.通过分析降解产物,推测出降解的机理都是以聚合物侧链上酯键的断裂为主,其次有反Knoevenagel反应的参与.总结了两者降解的规律,以及降解过程中粒径及其分布,分子量的变化.系统探讨了PBCA纳米微囊的体外降解规律和降解产物,揭示其降解机理.初步用流体力学来解释纳米微囊的形成机理.首次就PBCA聚合物特性对包裹胰岛素的纳米微囊在体内降解释放降血糖的影响进行了系统的考察.从溶血实验,动态凝血时间,动态血栓形成和静态血小板黏附等方面研究了聚氰基丙烯酸丁酯的血液相容性.实验表明该材料具有良好的血液相容性,可以应用于与血液接触的领域.本论文首次合成制备了含水核的PBCA纳米微囊并对大分子的蛋白质药物进行包裹.详细地考察了包裹牛血清白蛋白PBCA纳米微囊在缓冲液中的体外释放及其影响因素.在水核内添加蛋白质稳定剂甘露醇、蔗糖以及高分子PEG系列,同时考察了它们对蛋白质稳定性的影响.利用放射性元素示踪技术对药物在体内的释放和分布进行了研究.实验结果表明要想获得较理想的释放速率,必须考虑各种因素的影响加以调整纳米微囊的物理化学特性.同时表面活性剂的表面改性变了纳米微囊在体内的分布,减少了网状内皮系统(reticuloendothelial system,RES)的吸收,提高了药物在其他器官和组织内的分布.这些实验结果为PBCA纳米微囊进一步应用于控制蛋白质多肽药物在体内的释放奠定了基础.
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