【目的】:乳腺癌是一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤,在西方发达国家已经成为妇女的第一位致死原因,上世纪末“乳腺癌多阶段发生模式”的提出,指出了正常乳腺上皮细胞向恶性转化经历了增生到非典型增生到原位癌再到浸润性癌的渐进过程。在发展成为浸润性癌之前,非典型增生和原位癌可能很长时间处于相对稳定状态,被称之为乳腺癌的癌前病变。它包括一部分不伴或伴有非典型增生的乳腺增生性疾病、导管内乳头状瘤、硬化性腺病、导管原位癌和小叶原位癌等。浸润癌癌前病变是一组在形态学和遗传学方面均有改变的疾病,是乳腺癌发生的必经阶段,而在癌变之前这一发展过程是可逆的。因此,乳腺癌前病变这一阶段的基础性研究和诊断治疗水平的提高,对乳腺癌的防治工作具有重要的预防及临床意义。针对发病率迅速增高的趋势,为了控制乳腺癌的威胁,不仅需要合理的治疗策略,更需要有效的预防措施。目前欧美临床乳腺癌化学预防战略已对乳腺癌防治产生重大影响。对癌前病变的研究不仅可以探讨乳腺癌的发病机制,而且对其转归机制更具重要意义。鉴于乳腺癌的发生是一个长期的渐进性病理过程,存在取材困难等多种因素影响,难以在人类本身进行观察,因此建立适合的动物模型可以代替人类进行这一方面的研究,以提供良好的研究对象和材料,从而为进行癌前病变的转归机制探讨提供实验基础,对乳腺癌的预防有很大价值。目前,建立乳腺增生和乳腺癌的动物模型比较成熟,遗憾的是乳腺癌癌前病变模型因难以把握实验终点而鲜有成功模型建立的报道,此模型建立的成功关键在于准确把握实验终点,若实验终点过晚,则大多数模型发展成为乳腺癌,若实验终点过早,则多数模型还处于增生阶段,致使我们无法对乳腺癌癌前病变进行观察和干预。随着分子生物学研究的进展,目前已在乳腺良性增生性疾病或癌前疾病中发现了许多与乳腺癌进程相关的生物标志物,其结果表明在癌前病变期细胞增殖的调节性生物标记已经发生了明显变化。其中ER、PR、CerbB-2、Ki67、COX-2、TGF-β1等已被证明在乳腺细胞增殖过程中起重要调控作用,国内外研究已验证了其在乳腺导管非典型增生上皮细胞癌变过程中的作用及意义。乳腺某些癌前病变与浸润性癌具有同样的分子改变。通过对乳腺癌发展过程中乳腺组织ER、PR、CerbB-2、Ki67、COX-2、TGF-β1的表达,主要是在乳腺癌癌前病变组织中的表达情况,通过建立良好的乳腺癌癌前病变动物模型,可提供深入探讨发病原因和机制的研究基础,为实现提出效果好的预防措施提供可信、可行依据。【方法】:30只SD大鼠随机分为4组,Ⅰ组:空白对照组6只;Ⅱ组:DMBA+雌孕激素序贯5天组8只;Ⅲ组:DMBA+雌孕激素序贯30天组8只;Ⅳ:DMBA单药组8只。60天后处死,记录大体形态变化、镜下病理改变和免疫组化ERα、ERβ、PR、CerbB-2、Ki67、COX-2、TGF-β1表达,观察并对照分析各组的状况。【结果】:DMBA+雌孕激素序贯5天组、DMBA+雌孕激素序贯30天组、DMBA单药组的乳腺经病理诊断明确的癌前病变率分别为66.67%、42.86%、28.57%,DMBA+雌孕激素序贯5天组乳腺癌癌前病变发生率明显高于其余各组,与其他各组比较有统计学意义(P＜0.01)。免疫组化结果示:ERα、Ki67、COX-2、TGF-β1四项免疫组化指标,DNBA+雌孕激素序贯5天组、DMBA+雌孕激素序贯30天组、DMBA单药组与空白对照组比较有统计学意义(P＜0.01),阳性评分较高,DMBA+雌孕激素序贯5天组、DMBA+雌孕激素序贯30天组、DMBA单药组各组间比较无统计学意义(P＞0.05);免疫组化指标Erβ,DMBA+雌孕激素序贯5天组、DMBA+雌孕激素序贯30天组、DMBA单药组各组与空白对照组比较有统计学意义(P＜0.01),阳性评分较低,DMBA+雌孕激素序贯5天组、DMBA+雌孕激素序贯30天组、DMBA单药组各组间比较无统计学意义(P＞0.05);PR、CerbB-2两项免疫组化指标,空白对照组、DMBA+雌孕激素序贯5天组、DMBA+雌孕激素序贯30天组、DMBA单药组各组间比较均无统计学意义(P＞0.05)。【结论】:DMBA+雌孕激素序贯5天组经病理诊断,乳腺癌癌前病变发生率明显高于其余各组;DMBA+雌孕激素序贯5天组经免疫组化检测,ERα、Ki67、COX-2、TGF-β1四项免疫组化指标均明显高于空白对照组,ERβ略低于空白对照组,ERα、ERβ、Ki67、COX-2、TGF-β1五项免疫组化指标与DMBA+雌孕激素序贯30天组和单纯DMBA组比较无明显差异。DMBA+雌孕激素序贯5天组建立乳腺癌癌前病变方法优于DMBA+雌孕激素序贯30天组和单纯DMBA组,是建立乳腺癌癌前病变模型较好的方法,简单易行,可以用于大批量建立乳腺癌癌前病变模型,为探讨乳腺癌的发生机制及干预方法建立良好的实验平台。