论文部分内容阅读
目的:观察治疗剂量环孢素A(cyclosporinA，CsA)、他克莫司(tacrolimus，FK506)和雷帕霉素(rapamycin，Rapa)对独肾模型大鼠心肌酶谱、心脏组织病理及超微结构、血压及心率、血细胞的影响，并了解CSA、FK506与地尔硫卓(Dil)联用后，上述影响有无变化。方法:按公式将人肾移植术后CsA、FK506、Rapa的首剂治疗剂量换算为大鼠的用药剂量。56只独肾模型SD大鼠随机分为正常组、对照组、CsA组(25mg·kg-1·d-1)、FK506组(0.8mg·kg-1·d-1)、Rapa组(0.2mg·kg-1·d-1)及CsA＋Dil(diltiazem，Dil)组(25mg·kg-1·d-1＋8mg·kg-1·d-1)、FK506＋Dil组(0.8mg·kg-1·d-1＋8mg·kg-1·d-1)，每组8只。所有大鼠实验前均称重，实验过程中称重2次/周，根据体重变化调整药物剂量。给药8周后，用袖套式鼠尾血压计测量各组大鼠的血压（收缩压、舒张压），同时记录心率；乙醚麻醉下抽取血液，检测血液中CK、CK-MB、LDH、AST等心肌酶指标及RBC、WBC、HGB、PLT、HCT、MCV、MCH、BASO#、EOS#、NEUT#、LYM#等血细胞指标；观察各组大鼠心脏组织的病理学(HE染色)及超微结构(透射电镜)变化。结果:1、实验至第8周，正常组与对照组大鼠所有血压（收缩压及舒张压）、心率、心肌酶（CK、CK-MB、LDH、AST）及血细胞指标（RBC、WBC、HGB、PLT、HCT、MCV、MCH、BASO#、EOS#、NEUT#、MONO#、LYM#等）的比较均无明显差异(P＞0.05)。2、实验前各组大鼠之间体重差异无统计学意义(P＞0.05)。3、CsA组及Rapa组的收缩压值高于正常组、对照组、FK506组、CsA＋Dil组及FK506＋Dil组，且CsA组与Rapa组分别同正常组、对照组、FK506组、CsA＋Dil及FK506＋Dil组各组的比较差异均具有统计学意义(P<0.05)；CSA组的升高收缩压的程度大于Rapa组，且二者比较差异具有统计学意义(P<0.05)；CsA组、Rapa组及FK506组的舒张压值均高于正常组、对照组、CsA＋Dil组及FK506＋Dil组，且前三者分别同后四组各组比较差异有统计学意义(P<0.05)；FK506组的舒张压值高于CsA组，但差异无统计学意义(P＞0.05)，FK506组的舒张压值高于Rapa组，且差异有统计学意义(P<0.05)；CsA组舒张压值高于Rapa组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。4、CsA组和FK506组的心率较正常组、对照组、Rapa组、CsA＋Dil组及FK506＋Dil组增快，且CsA组和FK506组分别与后五组各组比较差异具有统计学意义(P<0.05)； CsA组的心率较FK506组增快，但二者比较差异无统计学意义(P＞0.05)。5、CsA组CK、CK-MB、LDH值均高于其他各组，且CsA组分别同后六组各组比较差异有统计学意义(P<0.05)；CsA组和CsA＋Dil组AST值较正常组、对照组、FK506组、Rapa组及FK506＋Dil组升高，前二者分别与后五者各组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；CsA组AST值较CsA＋Dil组增高，但二者差异无统计学意义(P＞0.05)。6、CsA组及FK506组RBC、HGB值分别较其他各组减少，且比较差异具有统计学意义(P<0.05)；FK506组HGB较CsA组偏低，二者比较差异有统计学意义(P<0.05)；CsA组及Rapa组PLT较正常组、对照组、FK506组、CsA组+Dil组及FK506+Dil组减少，但CsA与后五者比较差异均有统计学意义（P<0.05）；CsA组及FK506组WBC较其他五组明显增多，且CsA组及FK506组WBC分别同后五组各组比较差异有统计学意义（P<0.05）；CsA组WBC较FK506增多，且二者比较差异有统计学意义（P<0.05）。7、光镜下组织病理学改变：CsA组心肌出现不同程度损伤：心肌细胞肿胀，心肌横纹模糊，胞浆呈嗜酸性颗粒样变性，核周空泡样变性较明显，偶见玻璃样变瘢痕形成；部分大鼠表现为心内膜及瓣膜粘液变性，腱索末端凝固性坏死。Rapa组、FK506组、CsA＋Dil组及FK506＋Dil组心肌病理基本同正常组及对照组，仅少数细胞核周见空泡样变性；其中Rapa组、CsA＋Dil组及FK506＋Dil组可见间质血管轻度扩张。8、电镜下超微结构改变：CsA组大鼠超微结构表现如下：肌纤维有排列整齐的Z线，肌膜连续完整，部分肌原纤维轻度溶解，细胞核椭圆居中，闰盘连接紧密，肌浆网轻度扩张，线粒体嵴轻度疏松变。结论：1、治疗剂量CsA对大鼠的血压（包括收缩压及舒张压）有明显的升高作用，Rapa也会轻度升高血压（收缩压及舒张压），FK506仅升高舒张压，上述三种药物，以CsA对血压的影响最大，CsA和FK506联用钙离子拮抗剂后，血压将至正常水平。因而，合并高血压病的患者，适合选用对血压影响较小的以Rapa或FK506为基础的免疫抑制方案或联用钙通道拮抗剂。2、治疗剂量CsA及FK506会不同程度增快大鼠的心率，因而对存在窦性心动过速、心房颤动、心房扑动、心室颤动及心室扑动等心律失常的肾移植患者，适宜选对心律影响较小的以Rapa为基础的免疫抑制方案。3、治疗剂量CsA会引起CK、CK-MB、LDH及AST等心肌酶的升高，且光镜及电镜提示病理组织及超微结构均发生不同程度的损伤，若患者若合并冠心病、病毒性心肌炎、肥厚性心肌病等心肌病等，需尽量避免使用以CsA为基础的免疫抑制方案，适宜选择以FK506或Rapa为基础的免疫抑制方案。4、CsA及FK506会导致RBC、HGB减少；CsA会造成PLT减少；CsA及FK506会引起白细胞增多，前者以淋巴细胞数量为主，后者以单核细胞为主；Rapa、CsA+Dil及FK506+Dil会导致中性粒细胞减少。在应用上述药物时我们需留意相关血象的改变，并及时予相应处理，由于国内外相关研究资料缺乏，未有系统的报道及相关机制阐述，本实验有部分数据与临床实践所见有所出入，需进一步实验及更大样本的临床资料调查研究证实。