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N-三甲基壳聚糖（N-trimethyl chitosan, TMC）是将壳聚糖（chitosan, CS）2位上的氨基烷基化得到的部分季铵化产物，广泛用作药物吸收的促进剂和缓释载体。在治疗肿瘤的方案中，肿瘤血管是重要的靶点。而作为抗肿瘤药物的载体，阳离子脂质体（cationic liposomes, CLs）能够在肿瘤血管内皮细胞中浓集而导致抗肿瘤药物具有一定的选择性靶向作用。利用CLs这种特性，将抗肿瘤药物制成CLs，不仅可以降低抗肿瘤药物的细胞毒性作用，还可以使其具有肿瘤血管的靶向性，从而显著提高抗肿瘤效果。多柔比星（doxorubicin，DOX）是蒽醌类抗生素，具有抗肿瘤活性，临床上主要用于各种实体瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、肉瘤等。但DOX的毒副作用较大，患者易发生恶心，呕吐，骨髓抑制等，还可引起不同程度的心脏毒性，且该毒性直接与剂量相关。而脂质体（liposomes，L）技术对克服DOX心脏毒性尤为有效。作为药物载体，与传统剂型相比，脂质体具有许多独特的优点，如靶向性、缓释性等。本研究拟制备DOX脂质体（DOXL），并采用TMC这种阳离子多糖对DOXL进行包衣，使其成为CLs；对其体内抗肿瘤活性进行考察，对其体内、外生物安全性进行评价，并对其体内、外肿瘤新生血管靶向性进行研究。本研究拟为扩大TMC在药学中的应用领域，并为临床提供疗效好，毒副作用小，且具有较强靶向作用的DOX新制剂奠定实验基础。在第一部分研究中，CS于NaOH溶液中与CH3I进行还原甲基化反应，通过控制反应步骤，合成不同季铵化程度（degree of quaternization, DQ）的TMC，并采用IR对其结构进行确证和表征，1H-NMR确定其DQ。IR分析结果显示TMC的成功合成，其特征吸收峰已明显发生了改变，1H-NMR分析结果显示TMC的DQ分别为25%（TMC20）、38%（TMC40）及59%（TMC60）；薄膜分散法制备TMC包衣的空白脂质体，硫酸铵梯度法制备DOXL及TMC包衣的DOXL，对TMC包衣DOXL的处方及工艺进行优化，并对其形态、大小、Zeta电位和体外释药情况进行了考察。结果显示TMC包衣DOXL形态圆整，大小均匀，表面荷正电，体外释药具有明显的缓释特性，为进一步研究奠定了物质基础；第二部分研究TMC包衣DOXL的抗肿瘤活性。考察TMC包衣DOXL与DOX、DOXL相比对H22实体瘤的抑制率，并进行组织切片观察。研究发现随着DQ的增加，TMC包衣DOXL的表面正电荷也相应增加，对实体瘤的治疗效果也随之增强，其中TMC60包衣DOXL对小鼠的瘤重抑制率达71.4%，显著高于游离药物组和未包衣脂质体组（分别为42.5%，34.7%）（P<0.05）；第三部分评价空白TMC包衣脂质体的生物安全性，为其作为肿瘤靶向制剂的载体奠定实验基础。体外细胞毒性考察以TMC包衣脂质体对小鼠成纤维细胞L-929增殖率的影响为指标，采用MTT比色法进行研究，以美国药典的毒性分级标准评价不同浓度、不同DQ的TMC包衣CLs的细胞毒性。结果显示随着TMC的浓度和DQ的提高，细胞毒性均相应增大；分别采用静脉注射及腹腔注射，对TMC60包衣CLs的小鼠急性毒性进行了考察，获得LD50，同时对其注射刺激性、过敏性及溶血性进行了评价。实验结果表明，TMC60包衣脂质体小鼠静脉注射及腹腔注射的LD50及95%的置信限分别为224.1（178.8-302.6）mg/kg和342.3（269.7-534.2）mg/kg，同时在实验剂量时，本品无注射刺激性、过敏性及溶血性，表明TMC60包衣CLs的生物安全性较高，可望成为肿瘤靶向制剂的安全载体；第四部分对TMC包衣DOXL的体内、外肿瘤血管靶向性进行研究。以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）作为模型，考察了TMC包衣DOXL与DOX、DOXL相比的体外血管靶向性。研究发现随着DQ的增加，HUVECs对DOX的摄取增加，显示出TMC包衣DOXL良好的体外血管靶向性；体内肿瘤新生血管靶向性采用动物移植性肿瘤实验法，建立小鼠H22肿瘤模型，并通过小鼠尾静脉注射异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖（FITC-Dextran），分析实验动物体内肿瘤组织中的荧光显示及强度，定性观察肿瘤新生血管的形态及排布，定量测定肿瘤组织中的血管相对密度，以此比较TMC60包衣DOXL和其他各给药组的体内肿瘤新生血管靶向性。结果表明，给予TMC包衣DOXL的小鼠，其新生血管形态良好，排布均匀，血管分支少，而其他给药组的肿瘤新生血管多扭曲，粗细不均，一个节点有多个血管分支等；通过比较不同给药组肿瘤组织粘附的FITC-Dextran量，发现TMC60包衣DOXL的肿瘤血管密度明显低于游离药物组和未包衣脂质体组（P<0.05），表明TMC60包衣的DOXL不仅具有较强的抗肿瘤活性，而且具有很好的肿瘤新生血管靶向性。本研究合成了不同DQ的TMC，以其作为DOXL的包衣材料，利用TMC的正电性，制备DOX的CLs；同时考察了TMC包衣DOXL的抗肿瘤活性、TMC60包衣CLs的体内、外生物安全性及肿瘤血管靶向性，为拓宽TMC的药学应用领域，并将其作为新的药用辅料研发，同时为临床提供疗效好，毒副作用小，且具有较好靶向作用的DOX制剂提供了详实的实验依据。