论文部分内容阅读
由WHO公布的2016年的数据报告可知,2015年全球有1040万新发结核病患者,其中140万人死于结核病,而我国新发结核病患者91.8万,位居世界第三位。在目前的抗结核治疗过程中,发生频率最高、最严重的不良反应是药物性肝损伤(Drug induced liver injury,DILI),DILI的发生会中断规律的抗结核治疗,增加耐药结核的发生率,严重者可进展至肝衰竭,导致患者死亡。我国是乙肝大国,全国HBsAg阳性者约有9000多万,而合并乙肝的结核病患者亦较常见,在我们的临床治疗中可以观察到这部分患者在发生DILI之后往往有着更严重的肝损伤反应,其预后也较普通患者更差。目前对于DILI的研究多为探讨患者服用药物治疗后发生DILI的危险因素,但对于患者发生DILI之后进展至肝衰竭及其预后研究较少,因此本研究拟初步探讨患者服用抗结核药物发生DILI后进展至肝衰竭及其预后的危险因素,为临床治疗提供指导意义,并检测抗结核药物性肝损伤(Antituberculosis drug-induced liver injury,ATDILI)患者血清中部分细胞因子,分析合并HBV感染对DILI患者体内炎症水平的影响。研究目的探讨抗结核药物致肝衰竭发生及预后的危险因素,检测ATDILI患者血清中IL-10、IL-18、IL-22及IP10表达水平,初步探讨合并HBV感染对DILI患者体内炎症水平的影响,并为临床治疗提供新的方向。研究方法第一部分:回顾性分析2012年1月至2016年6月本院收治的服用抗结核药致DILI的343例患者的临床资料,运用单因素和多因素Logistic回归分析方法分析药物性肝衰竭(Drug induced liver failure,DILF)发生及预后的危险因素,并绘制ROC曲线,根据Logistic回归分析结果建立肝衰竭患者预后模型,确定最佳临界值。选取分析DILF发生的因素有性别、年龄、BMI、抗结核方案、慢性HBV携带、HBV-DNA、丙型肝炎、戊型肝炎、肝硬化、糖尿病、高血压、脂肪肝、饮酒史、DILI分型;选取分析DILF预后的因素有性别、年龄、BMI、抗结核方案、慢性HBV携带、HBV-DNA、戊型肝炎、肝硬化、糖尿病、高血压、饮酒史、人工肝治疗、DILI分型、TBIL、ALB、PTA、AFP、TC、腹水、肝性脑病、肝肾综合征、真菌感染。第二部分:从本院住院患者中筛选出在抗结核治疗过程中发生DILI的患者53例,其中HBsAg阴性的患者30例,HBsAg阳性的患者23例,共17(17/53)例患者完成4周随访,并从门诊及住院患者中筛选出CHB患者28例;选取27例经抗结核治疗超过2个月且定期复查肝功能正常者作为结核对照组,选取20例我院健康体检者作为健康对照组。分别收集各组患者血清,采用ELISA法检测各组患者外周血中IL-10、IL-18、IL-22及IP10表达水平,检测患者各实验室指标,并统计DILI患者预后情况。研究结果第一部分1.本院ATDILI的发病率男性多于女性,潜伏期多在2个月内,纳差、疲乏、尿黄、皮肤巩膜黄染为主要临床表现。2.单因素Logistic回归分析显示年龄、慢性HBV携带、戊型肝炎、肝硬化、饮酒史均是DILI患者发生肝衰竭的危险因素;多因素Logistic回归分析筛选出年龄、慢性HBV携带、戊型肝炎、肝硬化四个变量。3.单因素Logistic回归分析显示年龄、慢性HBV携带、饮酒史、人工肝治疗、PTA、腹水、肝性脑病是ATDILF治疗无效的危险因素;经多因素Logistic回归分析筛选出慢性HBV携带、年龄、PTA三个因素用于肝衰竭预后回归模型的拟合。可得出回归模型:P(Y=1︱X)=1/1+e-logit p,logit P=-2.794+1.608X2+1.472X5+1.333X18,其中X2、X5、X18分别为年龄、慢性HBV携带、PTA,P为肝衰竭患者治疗无效的概率。ROC曲线下面积为0.821,95%置信区间为(0.736,0.906),将研究前预留的30份ATDILF患者临床资料代入模型中,得出此模型检验的可信度为76.7%。第二部分1.HBsAg阳性及HBsAg阴性的DILI组与结核对照组及健康对照组相比较,血清中IL-10、IL-18、IL-22及IP10均升高,差异有统计学意义(均P<0.05)。经过4周治疗后,DILI患者血清IL-10、IL-18、IP10较基线水平明显下降,差异有统计学意义(均P<0.05);4周时DILI患者血清IL-22较基线升高,差异有统计学意义(P<0.05)。2.血清中IL-10、IL-18及IP10表达水平在HBsAg阳性的DILI患者中比HBsAg阴性的DILI患者升高,但差异无统计学差异;而IL-22血清中表达水平在HBsAg阴性的DILI患者中比HBsAg阳性的DILI患者高,差异有统计学意义(P<0.05),HBsAg阳性组ALT水平比HBsAg阴性组高,差异有统计学意义(P<0.05)。3.当ALT≥5ULN时,DILI患者血清中IL-10、IL-18、IL-22、IP10均明显升高,差异有统计学意义(均P<0.05)。4.4周时DILI患者康复组血清中IL-22明显高于慢性组,差异有统计学意义(P<0.05)。5.DILI患者血清中IL-18表达水平与ALT、AST、TBIL呈正相关(P<0.05),DILI患者血清中IP10表达水平与ALT、AST、TBIL呈正相关(P<0.05)。研究结论1.年龄较大、有慢性HBV携带、有戊型肝炎及存在肝硬化的患者在抗结核治疗过程中发生DILI后可能更容易进展致肝衰竭,且年龄较大、有慢性HBV携带、PTA越低的患者,肝衰竭的预后可能较差。2.IL-10、IL-18、IL-22及IP10均参与DILI的发病过程,且IL-10、IL-18、IL-22及IP10的表达水平与肝脏炎症的严重程度有关。3.HBsAg阳性的DILI患者血清中升高的IL-18、IP10可能会导致更严重的肝损伤,而血清中更低的IL-22可能导致患者预后更差。4.DILI患者血清中IL-22与患者的预后有关,有望成为DILI患者预后判断的新指标,并有可能成为治疗DILI患者新的方向。