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二芳基嘧啶类化合物(Diarylpyrimidines, DAPY)是一类重要非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs),因其对诸多单突变和双突变耐药病毒株显示出很强抑制活性且具有较小的毒副作用而倍受关注,其中代表性化合物Etravirine (TMC 125)于2008年被FDA批准上市,而新一代DAPY化合物Rilpivirine (TMC278)现处于三期临床正待被批准上市。本论文拟选取Rilpivirine和Etravirine为先导化合物,设计新型的DAPY类目标化合物。首先,采用ONIOM2(B3LYP/6-31(d,p):PM3)计算Dapivirine (TMC 120)与HIV-1 RT的疏水性结合袋(NNIBP)各残基的结合能,结果表明Dapivirine与RT具有两大作用：1)与残基Tys181的π-π堆积作用；2)与残基Lys101形成双氢键。在此基础上,我们构建了DAPY类化合物对野生型和耐药型L100I,Y181C和Y188L的2D-QSAR模型。2D-QSAR模型提示一个具有良好活性并能有效抑制耐药病毒株的DAPY类化合物具有如下特征：1)由于C-O和C-N键的键长比较相近,故左边连接基原子最好为N或者O；2)左苯环上具有氰基官能团,能增强与残基Tyr181的π-π堆积作用,从而有效制耐药病毒株L100I和Y188L。在2D-QSAR模型和分子对接模型的基础上,设计合成了75个新型的DAPY类目标化合物。抗HIV活性测试结果表明所设计的DAPY类目标化合物均具有很强的抑制活性,其中18个目标化合物抑制HIV-1野生型病毒株活性小于10纳摩尔,其中9个目标化合物抗HIV-1野生型病毒株活性高于依法韦仑,而且所设计的目标化合物均具有较高的选择性指数,其中化合物1bk的SI值高达18万(EC50=1.6 nM)。通过测试抑制耐药病毒株RES056(103N+181C)揭示大部分萘环C-6位被氰基取代的目标化合物对耐药病毒株具有较强的抑制活性,有5个化合物的抑制活性优于依法韦仑(EC50=0.41μM),其中以化合物8bp和8bq抑制活性最高,EC50值分别为0.16μM和0.15μM,且其选择性指数SI大于2.5万。因此,这两个化合物分别命名为FDU-1r和FDU-1t作为临床侯选药物进行进一步的研究开发,以期开发出具有我国知识产权的抗艾滋病药物。在DAPY类化合物TMC120与RT酶晶体结构中TMC120的药效构象基础上,建立目标化合物的3D-QSAR (CoMFA and CoMSIA)模型。从立体、静电和氢键作用等方面探讨了所设计目标化合物的构效关系,为下一步DAPY类化合物进一步设计奠定了理论基础。第二部分内容是逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂DABOs的分子设计,合成及抗HIV活性研究。基于整合酶抑制剂raltegravir的分子结构与非核苷类逆转录酶抑制剂DABOs的结构相似性,设计了一类新型的逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂S-DABOs目标化合物,初步合成了4个双靶点抑制剂S-DABOs目标化合物15a-d和1个对比化合物19。对所设计的逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂S-DABO进行抗HIV-1和HIV-2细胞活性和毒性,以及抗RT酶水平活性测试,其测试活性结果表明所设计的双靶点抑制剂S-DABO抑制RT酶水平很弱,且细胞水平的活性测试表明双靶点抑制剂S-DABO不能有效抑制HIV-1及HIV-2复制。因此,对此类双靶点抑制剂S-DABO化合物还待进一步的设计研究。