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背景与目的：神经调节蛋白-1(NRG-1)及其受体(ErbB)是心脏内重要的信号传导通路,不仅参与胚胎心脏的发育,也在维持成年心脏的正常结构和功能方面发挥重要作用,当心脏遇到各种病理性或生理性刺激时,该传导通路使心脏做出适应性变化。基础研究显示,NRG-1/ErbB基因缺陷的大鼠心脏可出现类似扩张性心肌病的表现,心肌细胞也更易受到蒽环类药物毒性的影响,出现心肌纤维排列异常的表现。我中心进行的临床研究也显示注射用重组人NRG-1(rhNRG-1)用于治疗慢性心力衰竭(心衰)具有临床获益。基于NRG-1/ErbB传导通路可能参与心衰的发病机制,本研究假设NRG-1及其受体ErbB2/ErbB4基因的单核苷酸多态性(SNP)可能影响射血分数降低性心衰(HF-REF)的发病易感性及预后,采用病例-对照研究的方法探讨NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多态性与HF-REF发病风险及预后的关联。方法：入选我院2009年3月至2014年4月收治的569例汉族HF-REF患者和682例年龄性别种族匹配的对照人群。收集研究对象的临床资料,并对HF-REF患者进行终点事件随访。依据国际人类基因组单体型图计划(HapMap)和美国国家生物技术信息中心(NCBI)数据库挑选了中国人NRG-1/ErbB2/ErbB4基因中最小等位基因频率(minor allele frequency MAF)>0.05的功能性tagSNP位点。基于MassARRAY系统平台采用iPLEX SNP基因分型技术,在HF-REF患者与对照组人群中对NRG-1/ErbB2/ErbB4系统入选的13个SNP进行基因分型,采用统计学方法分析NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多态性是否与HF-REF存在临床关联。结果：与对照组相比,HF-REF患者的ErbB4基因共有4个SNP位点等位基因分布有统计学差异。其中心衰组rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G频率明显低于对照组(33.7% vs 37.7%, P=0.039; 44.5% vs 49.9%, P=0.007),而rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C频率明显高于对照组(33.4% vs 28.6%, P=0.014; 26.8% vs 22.1%, P=0.005)。Logistic回归分析显示rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G位点降低HF-REF的发病风险(分别为比值比[OR]=0.84,95% CI:0.71-0.99,P=0.039; OR=0.80,95% CI:0.69-0.94, P=0.007); rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C增加HF-REF的发病风险(分别为OR=1.25,95% CI:1.05-1.50,P=0.014; OR=1.30,95% CI:1.08-1.56, P=0.005)。调整年龄、性别、体质量指数、吸烟、饮酒、高血压病史和尿酸等危险因素后,rs10932374、rs1595064、rs13003941仍与HF-REF发病风险相关,而rs1595065则不再显示影响HF-REF的发病风险(OR=1.26, 95% CI:0.98-1.62; P=0.069)。分别在显性遗传模型、隐性遗传模型及加性遗传模型下分析NRG-1/ErbB2/ErbB4三个基因的目标SNP位点基因型分布及其对HF-REF发病风险的影响。结果显示只有ErbB4基因的rs10932374、rs1595064、rs13003941及rs1595065这4个SNP位点与HF-REF发病风险有关联。在显性遗传模型下,rs13003941的TT+TG基因型和rs1595065的CC+CT基因型增加HF-REF的发病风险(OR=1.41,95% CI:1.11-1.78, P=0.004; OR=1.49,95% CI:1.19-1.87, P=0.000)。在隐性遗传模型下,rs10932374的AA基因型和rs1595064的GG基因型降低HF-REF的发病风险(OR=0.64,95% CI:0.46-0.90, P=0.009; OR=0.63,95% CI:0.48-0.83, P=0.001)。在加性遗传模型下,rs13003941的TT和TG基因型、rs1595065的CC和CT基因型增加HF-REF的发病风险(OR=1.25,95% CI:1.05-1.50, P=0.013; OR=1.32,95% CI:1.09-1.60, P=0.004); rs10932374的AA和AG基因型、rs1595064的GG和GC基因型降低HF-REF的发病风险(OR=0.85,95% CI:0.72-0.99, P=0.042; OR=0.81, 95% CI:0.69-0.94, P=0.007)。单体型分析亦显示ErbB4基因的5个SNP构建的AGGTT单体型最常见(SNP构建顺序：rs10932374-rs13003941-rs1595064-rs1595065-rs3748960),在心衰组和对照组间分布有差异(33% vs 37%, P=0.045, Psim=0.037)。以该单体型为参照,单体型GGCCT增加HF-REF的发病风险(OR=1.35,95% CI:1.06-1.70, P=0.014),经年龄、性别校正后仍有统计学差异(P=0.013)。SNP位点rs13003941的T等位基因还与HF-REF患者左室舒张末内径增大相关(显性遗传模型,P=0.014；加性遗传模型,P=0.048),并且增加HF-REF患者的全因死亡(调整的相对危险度[RR]=1.48, 95% CI:1.01-2.18, P=0.045)及心血管疾病死亡风险(调整的RR=1.56,95%CI: 1.04-2.33, P=0.03)。生物信息学分析显示rs13003941的T等位基因和rs1595065的C等位基因与野生型等位基因相比,在结合miRNA方面存在差异,可能影响miRNA结合位点的活性。NRG-1和ErbB2基因多态性与HF-REF的发病风险及预后未显示明显相关。结论：在NRG-1/ErbB2/ErbB4信号传导系统中,ErbB4基因的SNP位点与HF-REF的发病风险、严重程度及预后相关,提示ErbB4基因可能在中国汉族人群中参与HF-REF的发生发展过程,可能是评价心衰发生或进展风险的有价值基因。