酮康唑(Ketonconzole,Nizoral,KCZ)是临床上第一个可供口服的氮唑类广谱抗真菌药,由比利时杨森制药公司研究开发,1978年应用于临床,1980年载入《美国药典》第21版,被美国FDA评为A类广谱抗真菌药,由于其在临床上的卓越表现,2000年被中国药典作为新增品种收载。 酮康唑,化学名为顺-1-乙酰基-4-{4-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲氧基]苯基}哌嗪,它是由顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]甲基对甲苯磺酸酯(活性酯)和1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪(侧链)经过最后一步缩合得到,所以活性酯和侧链的合成是合成得到酮康唑的关键,本研究全面考察了活性酯和侧链的合成工艺。 首先,以间二氯苯为原料,经过傅-克酰基化,甘油环合,溴代,酯化,异构体分离,咪唑烷基化,水解再酯化共八步合成得到活性酯,总收率为13.8%,比文献提高了4%左右,并成功解决了原文献方法中某些步骤反应时间长、反应温度高和收率低等问题。此外我们还设计了一个工艺,将合成中的废弃物反-2-(2,4-二氯苯基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲基苯甲酸酯(10)部分转化为其对应顺式体,后者是合成酮康唑、特康唑、伊曲康唑的重要中间体,降低了此类药物的生产成本,解决了工业污染的问题,此方法未见文献报道。另外,在顺-2-(2,4-