本论文简述了血栓发病的现状以及抗血栓类药物的发展概况,简介了新型抗凝血剂-口服Xa因子直接抑制剂及其作用机制。随着全世界每年血栓性疾病死亡的人数大幅度上升,血栓的发病机制和抗血栓的药物研究成为世界性的课题之一。目前,抗血栓药物主要有抗血小板药物以及以凝血因子靶点Xa、Ⅱa、Ⅸa等特异性抑制为基础的新型抗凝药物。阿哌沙班作为高效的口服Xa因子直接抑制剂,具有高的安全系数,极少的药物间相互作用,能够预测的剂量响应,能够口腔及肠道外给药,见效快等优势,得到了医疗上的广泛应用和患者的认可。为了实现此药更好的工业化批量生产,对其合成方法及合成工艺进行了探索和研究并设计出一条新的、高效的有利于工业化生产的合成路线。国内外报道了很多关于阿哌沙班的合成路线,所采用的的起始原料及中间体大部分为为含碘的有机化合物,其价格较为昂贵,反应操作繁琐,原料及中间体不易得,且总产率都很低。所报道的路线中存在多方面的不足,因此设计一条高收率,低成本的工艺路线来实现阿哌沙班的全合成是急需解决的问题。鉴于专利报道的阿哌沙班的合成路线,以廉价的对硝基苯胺作为起始原料与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步得到内酰胺类化合物,再用五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化,进而与过量的吗啡啉进行缩合-消除反应,硫化钠还原硝基后再与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合反应,再与中间体(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯进行环合-消除反应,最后胺解得到目标化合物。其总产率为35%,是目前应用中借鉴较多的合成路线,但是路线中所用的环合剂为钠氢反应较为剧烈,出于安全考虑不利于工业上批量生产。而且中间体(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)乙酸乙酯在高温或者常温不能稳定存在,对工业上大规模生产构成了很大的限制。本文报道了两种采用新的合成策略合成阿哌沙班的路线,是以廉价的对硝基苯胺为起始原料与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合得,再用五氯化磷进行α-活泼氢二氯化,进而与过量的吗啡啉进行缩合-消除反应,硫化钠还原硝基后再与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合反应,再与草酰氯单乙酯反应得到关键中间体乙基-2-(5-吗啉-6-氧代-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氧代乙酸酯,策略一,乙基-2-(5-吗啉-6-氧代-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氧代乙酸酯经过水合肼环合后再与对甲氧基硼酸进行偶联反应,最后胺解得到终产物阿哌沙班。策略二,乙基-2-(5-吗啉-6-氧代-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氧代乙酸酯脱掉吗啉环,再与对甲氧基苯肼盐酸盐反应,最后胺解得到终产物阿哌沙班。策略一中的总产率较低为33%,策略二中的总产率为43%。通过两种合成策略下的总产率及工艺优化条件的对比,确定了一条原料低廉,试验操作简易,反应后处理简捷,总产率较高,非常适合工业化生产的合成工艺路线。