研究背景：　　 长时程突触可塑性(包括长时程增强long-term potentiation，LTP和长时程抑制long-term depression, LTD)是机体调制突触传递效率的重要方式。其中，LTP长久以来被视为学习记忆的潜在机制。LTP和LTD借助相似的分子机制，通过调整AMPA和NMDA受体的不同亚型，特别是NMDANR2A/NR2B亚型的比例，切换突触对神经信号增益或者衰减的效能。行为学旨在从宏观、可视的水平评估认知能力，Morris水迷宫(Morris water maze， MWM)是常用的测试方法，包括定向巡航阶段(place navigation test, PNT)、空间探索阶段(spatial probe test, SPT)和反向学习阶段(re-place navigation test, RE-PNT)实验，分别评价空间信息学习记忆及信息的更新和比对能力。然而，作为学习记忆的潜在分子机制，在很多实验和文献中LTP的数据却难以与宏观行为学结果相匹配。而LTP作为一个单独的指标，也难以与分子水平的NR2A/NR2B亚型的比例相吻合。　　 目的：　　 本实验采用Wistar大鼠，分别使用不同类型的NMDA拮抗剂MK-801([1]-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imine hydrogenmaleate)和AP-V((2R)-amino-5-phosphonovaleric acid)干预突触可塑性，采集电生理学(LTP，LTD)、行为学(PNT, SPT, RE-PNT)资料，观察NMDA受体对不同类型长时程突触可塑性改变以及长时程突触可塑性失衡与行为学表现之间的联系，探究突触可塑性对行为学影响的内在机制。此外，建立一个新的标准：突触可塑性平衡指数(synaptic plasticity balance index， SPBI)，将包括LTP和LTD在内的长时程突触可塑性作为一个整体，用以评估突触可塑性对认知行为的作用。在氯化锂-匹罗卡品癫痫大鼠模型(Li-pilocarpine epilepsy model)和纳米氧化锌(Zinc oxide nanoparticles，nano-ZnO)干预大鼠模型重复上述实验，以验证正常大鼠实验得出的结论以及SPBI评估突触可塑性的有效性。　　 材料与方法：　　 电生理学实验选用成年雄性Wistar大鼠，随机分为三组：MK-801干预电生理实验组(MK-801组，n=16)、AP-V干预电生理实验组(AP-V组，n=16)和正常对照电生理实验组(control组，n=16)。分别给予MK-801(10μg，1μg/μL)、AP-V(10μg，1μg/μL)和人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid ACSF)(10μL)，海马齿状回注射后分别记录LTP和LTD。　　 定向巡航阶段实验及空间探索阶段实验：Wistar大鼠随机分为三组：MK-801干预水迷宫实验组(MK-801组)(n=8)、AP-V干预水迷宫实验组(AP-V组)(n=8)和正常对照水迷宫组(control组)(n=8）。分别给予MK-801(10μg，1μg/μL)、AP-V(10μg，1μg/μL)和ACSF(10μL)，双侧海马齿状回注射。参数坐标：前囟后4.2mm，中线旁2.5mm，硬脑膜下3.0-3.7mm。止血、缝合后饲养48小时，进行MWM定向巡航阶段实验及空间探索阶段实验。　　 反向学习实验：另选健康正常Wistar大鼠不必分组，进行定向巡航阶段及空间探索阶段实验，依据实验成绩，筛除数据异常个体，保留24只随机分为三组：MK-801干预水迷宫实验组(AP-V组)(n=8)、AP-V干预水迷宫实验组(AP-V组)(n=8)和正常对照水迷宫组(control组)（n=8），分别给予MK-801(10μg，1μg/μL)、AP-V(10μg，1μg/μL)和ACSF(10μL)，双侧海马齿状回注射，坐标：前囟后4.2mm，中线旁2.5m，硬脑膜下3.0-3.7mm。止血、缝合后饲养48小时，进行MWM反向学习实验。　　 氯化锂-匹罗卡品癫痫大鼠实验设计基本与上述实验相同，仅在分组部分略有差别：分为四组：癫痫MK-801干预组(Ep MK-801组)、癫痫AP-V干预电组((EpAP-V组)、癫痫组(Ep组)和正常对照组(control组)分别执行上述电生理学及行为学实验。　　 纳米氧化锌干预大鼠实验设计基本与上述实验相同，但在电生理学实验中，为了观察nano-ZnO对突触可塑性在时间上的后放影响，将LTP和LTD在同一只大鼠齿状回序贯进行。分组部分：纳米氧化锌干预组(nano-ZnO组)和正常对照组(control组)。　　 结果：　　 电生理实验：LTP:MK-801组与正常对照组相比，EPSP的斜率降低(P＜0.01)，AP-V组则升高(P＜0.05);LTD(long-terrn potentiation):AP-V组与正常对照组相比，EPSP的斜率升高（P＜0.01），EPSP的斜率未变（P＞0.05）：SPBI:MK-801组与正常对照组相比，SPBI降低(P＜0.01），AP-V组则升高(P＜0.05）　　 MWM实验：定向航行实验中，MK-801组总逃避潜伏期和总游泳距离较正常对照水迷宫组长(P＜0.01）；空间探索实验中，MK-801组在穿越平台次数和第三象限游泳时间百分比较正常对照水迷宫组均减少(P＜0.01）；反向学习实验中MK-801组总逃避潜伏期较正常对照水迷宫组短(P＜0.01)。AP-V组总逃避潜伏期和总游泳距离较正常对照水迷宫组短(P＜0.01）；空间探索实验中，AP-V组的穿越平台次数和第三象限游泳时间百分比较正常对照水迷宫组均增加(P＜0.01)；反向学习实验中AP-V组总逃避潜伏期较正常对照水迷宫组长(P＜0.01)。　　 为了解释电生理学数据与行为学数据之间的不匹配，突触对信号的增益和衰减作用被视为一个整体，重新定义了一个指标：SPBI，SPBI=(LTP-1/(LTD))/(LTP+(1/LTD))。SPBI大于0时(AP-V组)，代表突触可塑性倾向于更强的增益；神经系统兴奋性提高；定向巡航阶段实验成绩优异而反向学习阶段成绩较差(P＜0.01)；而SPBI小于0时(MK-801组)，则代表突触可塑性倾向于更强的衰减；神经系统兴奋性降低；定向巡航阶段实验成绩较差而反向学习阶段成绩优异(P＜0.01)。　　 氯化锂-匹罗卡品癫痫大鼠实验和纳米氧化锌干预大鼠实验所得结果与上述结果相似。　　 结论：　　 1．单独使用LTP或LTD均难以与MWM实验结果相匹配。　　 2．将LTP和LTD作为一个整体，不但良好的评估了突触可塑性本身，而且与MWM实验结果良好的吻合。　　 3．这种长时程突触可塑性的不均衡改变是导致NMDA受体拮抗剂干预大鼠空间认知障碍的原因之一，同时也是导致癫痫相关的空间信息获取和更新能力低下主要的原因以及纳米氧化锌干预导致空间认知障碍的原因之一。　　 4．纠正这种SPBI失衡后，不但纠正了因为LTP与LTD之间不均衡引起的信息更新障碍，而且还可纠正多种致病因素共同参与的信息获得能力缺陷。进一步说明突触可塑性在癫痫发病机制中的关键性作用，同时对治疗癫痫相关的认知障碍也具有潜在的治疗价值。　　 5．作为一个评估整体突触可塑性指标，SPBI得自于正常大鼠实验。应用于癫痫大鼠，不但在定性评估神经系统兴奋性方面（兴奋或抑制），而且在同为神经系统兴奋性升高的癫痫模型中，定量的评估了不同程度的神经系统兴奋性方面都表现出良好的效度，进一步证实SPBI对整体突触可塑性良好的评估效能及其与行为学表现的吻合度。