背景在美国,每年有100万以上人次因为急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)住院。急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)常见于ADHF的住院治疗期间并被定义为"Ⅰ型心肾综合征(cardiorenal syndrome type Ⅰ,CRS1)"。大量研究显示,即使轻度的血肌酐升高也会延长住院时间,增加死亡、返院风险和治疗费用。因此,确立ADHF患者AKI发生的预测因素,以便早期预防和干预该人群的肾功能障碍,是当前临床诊治的重要难题和近年研究的热点领域。过去研究显示,老龄、慢性肾脏病(chronic kidney diease,CKD)是心衰患者院内AKI发生的的独立预测因素。理论上说,老年患者由于生理机能的退化,CKD患者由于本身的肾脏结构功能异常,比普通心衰人群更易于发生AKI。若在心衰队列中针对这些人群进行亚组分析,也许能进一步了解ADHF患者AKI发生的特点。但目前我国关于这方面的前瞻性、多中心研究较匮乏。本研究旨在比较ADHF及其亚组人群AKI发生的独立预测因素。对象和方法1.研究对象研究采取前瞻性、多中心设计,观察对象来自5个城市(广州、深圳、贵阳、北京、湛江)的6个临床医学中心(南方医科大学附属南方医院、广东省人民医院、深圳市福田医院、贵州省人民医院、北京安贞医院、广东医学院附属医院)。纳入标准:以急性失代偿性心力衰竭为主要诊断的新入院患者:(1)年龄18-80岁;(2)入院前6月内至少3次血清肌酐测量。排除标准:(1)入院前4周或在住院期间有肾毒性药物暴露史;(2)慢性肾脏病晚期(估计肾小球滤过率<30ml/min/1.73m2或已开始慢性透析)(3)尿路感染或梗阻,肿瘤,并存急性冠脉综合征,心源性休克,或需要强心药,心脏移植和/或心室辅助装置术史,以及心脏手术后的心衰;(4)入院时已发生AKI(入院时血肌酐≥1.5倍基线水平)。2.研究方法2.1数据收集患者入选后统一编号,记录人口学资料,原发病、并存病、临床资料、实验室检查结果及院前药物治疗等。入院前3日每日至少测量血肌酐2次,随后每日1次。本研究为观察性研究,所有患者入院后均接受标准ADHF治疗。2.2标本留取及处理开始治疗前及入院前7日每24小时收集1次尿液及血液样本。住院期间其余样本均从以临床诊疗为目的的常规采样中获得。留样后立即4℃下3000转离心10分钟,取上清液分装后-80℃保存。将所有的样本以患者编号标记,去除身份信息或临床疾病等资料。2.3实验 检测各中心收集的样本采用冷藏运输至广东省肾脏病研究所,尿肌酐、尿白蛋白均由实验室的2位专门检验人员测量。对缺漏的血肌酐记录,取其相应时间点的血样补测,以确保实验室指标的连续性与完整性。2.4主要终点及定义本研究的主要观察终点是院内AKI的发生。根据患者的基线和入院后的血清肌酐变化,按 KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes,2012)标准,AKI定义为48h内增高的血清肌酐绝对值≥0.3mg/dl(26.5umol/L)或预计7日内增至基线水平的1.5倍及以上。由于利尿剂治疗、脱水状态等因素会影响用尿量(<0.5ml/kg/hfor>6h)诊断AKI的敏感性及特异性。并且,对于未留置尿管的患者,准确记录其尿量的可能性小,本研究仅采用KDIGO的血清肌酐诊断标准。根据是否发生AKI将研究对象分为两组:第1组(n=141):发生AKI第 2 组(n=295):未发生 AKI(Non-AKI)2.5再次分组标准及定义2.5.1老龄将年龄>60岁定义为老龄。根据是否为老龄将心衰队列分为两个亚组:第1组(n=287):老龄患者(Age>60岁)第2组(n=149):非老龄患者(Age≤60岁)2.5.2慢性肾脏病基线血清肌酐为患者入院前6个月至少3次测量的平均值,采用CKD-EPI(chronic kidney diease epidemiology collaboration)公式计算基线估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。根据eGFR,将基线eGFR<60 ml/min/1.73m2定义为慢性肾脏病。根据是否患有CKD将心衰队列分为两个亚组:第 1 组(n=106):患有 CKD(WithpriorCKD)第 2 组(n=330):不患 CKD(Without prior CKD)2.6其余诊断标准根据欧洲心脏病学会指南对诊断急性失代偿性心力衰竭。根据纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级法对患者入院心功能进行分级。院前治疗用药指患者入院前1月内使用过的药物。3.统计学分析连续性变量以均数±标准差或中位数表示,分类变量以百分比表示,所有变量使用Kolmogorov-Smimov方法进行正态性检验。根据是否为正态分布,连续性变量两组比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U方法,多组比较采用one-way ANOVA或Kruskal-Wallis H方法;分类变量采用Fisher精确检验或卡方检验。采用多变量Logistic方法分析急性肾功能损伤发生的预测因素,纳入Logistic回归模型的变量为单变量分析有统计学意义的因素和重要的临床因素;Hosmer-Lemeshow用于确定Logistic回归模型的拟合优度,P>0.05视为可接受模型。双侧P<0.05视为有统计学意义,采用SPSS 13.0软件进行统计分析。结果1.ADHF患者入院时的临床基线特征拟入组的572例ADHF患者(均为中国人)中,按排除标准剔除136例,剩余436例正式纳入队列。平均年龄64.5±15.4岁,281例(64.4%)为男性。106例(24.3%)患者有CKD病史,基线血清肌酐平均为107.8±47.8umol/L,211例(48.4%)患有高血压,117例(26.8%)患有糖尿病,234例(53.7%)患者有既往因心衰住院史。1.1 ADHF患者中发生AKI与未发生AKI组的基线特征141例(32.3%)患者发生AKI。与未发生AKI组相比,AKI组年龄更大(70.1±13.0 岁 vs.61.8±15.7岁,P<0.001),CKD、高血压、糖尿病患病率更高(CKD,42.6%vs.15.6%,P<0.001;高血压,61.7%vs.42.0%,P<0.001;糖尿病,39.0%vs.21.0%,P<0.001)。AKI较未发生AKI组入院时心功能更差(心功能Ⅳ级,54.6%vs.36.6%,P<0.001),血清氨基末端/N 端-脑钠肽前体(N-terminal probrain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平(7579.0(4168.0-9000.0)pg/ml vs.4179.0[1942.0-8229.0]pg/ml,P<0.001)、肌酐水平(126.9±56.2umol/L vs.98.6±40.2umol/L,P<0.001)更高,血清白蛋白水平(31.2±5.9g/L vs.35.0±5.8g/L,P<0.001)、血红蛋白水平更低(116.4±26.4g/L vs.129.4±23.2g/L,P<0.001),尿白蛋白肌酐比率更高(169.0[58.7-448.9]mg/gCr vs.44.6[15.6-171.3]mg/gCr,P<0.001)。其余临床指标的差异无统计学意义。1.2老龄组与非老龄组发生CRS患者的临床特征老龄组较非老龄组的AKI发生率更高(40.1%vs.17.4%,P<0.001)。287例老龄患者中,与未发生AKI组相比,AKI组的CKD、高血压、糖尿病患病率更高(CKD,42.6%vs.15.1%,P<0.001;高血压,67.0%vs.52.9%,P=0.020;糖尿病,42.6%vs.24.4%,P=0.002),NT-proBNP 水平(7337.0[3917.0-9000.0]pg/ml vs.4485.0[2014.0-8452.0]pg/ml,P<0.001)、血清肌酐水平更高(124.7±45.8umol/L vs.100.3±38.5umol/L,P<0.001),血清白蛋白(31.5±5.9g/L vs.34.9±5.5g/L,P<0.001)及血红蛋白水平(117.4±24.6g/Lvs.125.5±21.9g/L,P=0.004)更低,AKI组的尿白蛋白肌酐比率更高(159.6[49.8-412.2]mg/gCrvs.56.8[17.0-168.9]mg/gCr,P<0.001)。149例非老龄患者中,与未发生AKI组相比,AKI组的CKD患病率更高(CKD42.3%vs.16.3%,P=0.006),心功能更差(心功能Ⅳ级65.4%vs.32.5%,P=0.003),NT-proBNP 水平(9000.0[4355.0-9266.0]pg/mlvs.3491.0[167.5-6631.0]pg/ml,P<0.001)、血清肌酐水平更高(136.3±89.6umol/Lvs.96.3±42.6umol/L,P=0.001),血清白蛋白(30.0±5.9g/L vs.35.2±6.2g/L,P<0.001)及血红蛋白水平(111.7±32.9g/Lvs.135.0±23.9g/L,P<0.001)更低,尿白蛋白肌酐比率更高(194.0[103.1-681.9]mg/gCr vs.35.8[14.0-171.3]mg/gCr,P<0.001)。高血压、糖尿病等患病率没有明显差异。1.3 CKD组与非CKD组发生CRS患者的临床特征CKD 较非CKD组的AKI发生率更高(56.6%vs.24.5%,P<0.001)。106 例CKD患者中,AKI组比未发生AKI组年龄更大(71.8±13.7岁vs.63.9±14.0岁,P=0.004),血红蛋白水平更低(111.9±29.5g/L vs.125.1±22.7g/L,P=0.013),尿白蛋白肌酐比率更高(287.6[57.7-617.2]mg/gCrvs.55.7[18.4-217.5]mg/gCr,P<0.001),血管紧张素系统抑制剂(58.7%vs.31.7%,P=0.006)及利尿剂(52.2%vs.25.0%,P=0.005)使用率更高。高血压、糖尿病等患病率及心功能状态(心功能级别及左心室射血分数)没有明显差异。330例非CKD患者中,AKI组比未发生AKI组年龄更大(68.7±12.3岁vs.61.5±16.0岁,P<0.001),高血压、糖尿病患病率更高(高血压,53.1%vs.39.0%,P=0.028;糖尿病,39.5%vs.18.9%,P<0.001),心功能更差(心功能 Ⅳ 级,50.6%vs.35.7%,P=0.019),血清 NT-proBNP 水平(6800.0[3804.0-9000.0]pg/ml vs.3550.0(1800.0-6360.0)pg/ml,P<0.001)、肌酐水平更高(97.2±29.0umol/L vs.86.8±23.9umol/L,P=0.002),血清白蛋白(31.5±6.3g/L vs.3 5.4±5.5g/L,P<0.001)及血红蛋白水平(119.7±23.4g/Lvs.130.3±23.2g/L,P<0.001)更低,尿白蛋白肌酐比率更高(141.2[58.7-302.6]mg/gCrvs.44.5[14.1-152.6]mg/gCr,P<0.001)。2.AKI发生的独立预测因素对人口学信息(年龄、性别),并存病(CKD、糖尿病、高血压)、心功能状态(左室射血分数<45%,心功能Ⅳ级),实验室指标(血红蛋白、白蛋白、脑钠肽前体、尿白蛋白肌酐比率),院前药物治疗(血管紧张素系统抑制剂,利尿剂)等变量进行单因素分析,了解其对基线心衰患者AKI发生的影响(亚组分析中不再纳入相应的分组变量做单因素分析)。再将单因素分析中P<0.05的变量带入多因素Logistic回归中分析AKI发生的独立预测因素。2.1 ADHF患者院内AKI发生的独立预测因素结果显示,心衰患者中,老龄(每增加1岁,OR 1.039;95%CI 1.021～1.057,P<0.001)、CKD(OR 2.433;95%CI 1.438～4.115,P=0.001)、血清白蛋白(每降低1g/L,OR 1.099;95%CI 1.056～1.145,P<0.001)、NT-proBNP 水平(每增高1000pg/ml,OR 1.030;95%CI 1.001～1.061,P=0.046)、尿白蛋白肌酐比率(每增加 10mg/gCr,OR 1.008;95%CI 1.002～1.015,P=0.007)是 AKI 发生的独立预测因素。单因素分析中有统计学意义的糖尿病、高血压、心功能、血红蛋白水平则不是AKI发生的独立预测因素。2.2老龄组与非老龄组院内CRS发生的独立预测因素老龄组中,CKD(OR3.388;95%CI 1.859～6.174,P<0.001)、血清白蛋白(每降低 1g/L,OR1.099;95%CI 1.047～1.155,P<0.001)、尿白蛋白肌酐比率(每增加 10mg/gCr,OR 1.014;95%CI 1.004～1.025,P=0.009)是 AKI 发生的独立预测因素。单因素分析中有统计学意义的糖尿病、高血压、血红蛋白及NT-proBNP水平则不是AKI发生的独立预测因素。非老龄组中,心功能级别(心功能Ⅳ级,OR 4.718;95%CI 1.605～13.865,P=0.005)、血清白蛋白(每降低 1g/L,OR 1.125;95%CI 1.038～1.218,P=0.004)、NT-proBNP 水平(每增高 1000pg/ml,OR 1.118;95%CI 1.032～1.213,P=0.007)是AKI发生的独立预测因素。单因素分析中有统计学意义的CKD、血红蛋白水平则不是AKI发生的独立预测因素。2.3 CKD组与非CKD组院内CRS发生的独立预测因素CKD组中,老龄(每增加1岁,OR 1.045;95%CI1.013～1.077,P=0.005)、血红蛋白(每降低 1g/L,OR 1.019;95%CI 1.003～1.035,P=0.020)是 AKI 发生的独立预测因素。单因素分析中有统计学意义的高血压则不是AKI发生的独立预测因素。非 CKD 组中,老龄(每增加 1 岁,OR 1.030;95%CI 1.008～1.051,P=0.006)、血清肌酐(每增高1umol/L,OR 1.013;95%CI1.001～1.025,P=0.029)、血清白蛋白(每降低 1g/L,OR 1.114;95%CI 1.060～1.168,P<0.001)、NT-proBNP 水平(每增高 1000pg/ml,OR1.054;95%CI 1.009～1.100,P=0.017)、尿白蛋白肌酐比率(每增加 10mg/gCr,OR1.010;95%CI 1.002～1.018,P=0.010)是 AKI 发生的独立预测因素。单因素分析中有统计学意义的糖尿病、高血压、心功能级别、血红蛋白水平则不是AKI发生的独立预测因素。结论急性肾损伤常见于ADHF患者住院期间。在老年或患CKD的心衰患者中,AKI的发生率较普通心衰人群更高。老龄、CKD、血清白蛋白、NT-proBNP水平、尿白蛋白肌酐比率是心衰患者院内AKI发生的独立预测因素。亚组分析显示,在老龄组,CKD、血清白蛋白水平、尿白蛋白肌酐比率是心衰患者AKI发生的独立预测因素。而在非老龄组,心功能级别,血清白蛋白及NT-proBNP水平是心衰患者AKI发生的独立预测因素。在CKD组,仅有年龄、血红蛋白水平是心衰患者AKI发生的独立预测因素。而在非CKD组,年龄,血清肌酐、白蛋白、NT-proBNP水平及尿白蛋白肌酐比率,是心衰患者AKI发生的独立预测因素。根据ADHF患者不同的特点对其院内AKI的发生进行预测,也许更有益于CRS的预防和早期干预,以及医疗资源的节省。