论文部分内容阅读
7α-甲氧基头孢菌素头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢布宗及头孢米诺对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用,具有高度抗β-内酰胺酶性质。临床上主要用于治疗肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、心内膜炎、肾盂肾炎等各类炎症。该类药物具有广阔的市场前景,而7-MAC(7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯)是合成头孢美唑、头孢替坦、头孢布宗、头孢米诺等的重要中间体,但现在无论是国内还是国外,7-MAC的合成都有一定的缺陷,为此,探索一种环保、经济的合成方法尤为重要。 本文基于对众多参考文献的分析、研究,探索出了一条以7-ACA为起始原料,经5步反应合成7-MAC的合成路线。即7-ACA(头孢烷酸)与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑作用生成7-TMCA;而后7-TMCA与二苯基重氮甲烷反应合成化合物7-ATCA;7-ATCA与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛作用生成Schiff碱;用自制氧化剂将Schiff碱氧化成醌,再与甲醇作用得到甲氧化物;最后甲氧化物与Girard T试剂作用合成目标化合物7-MAC。该合成路线具有原料易得、反应条件温和,反应步骤少,反应时间短,污染少,总收率高等特点。总收率达到61.9％,液相纯度达到99.21％。所得产物的化学结构经核磁氢谱及质谱确证。 合成工艺优化如下: (1)以7-ACA为原料,以浓硫酸作催化剂,乙腈为溶剂,与1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑反应得到中间体7-TMCA,产率90.1％,液相纯度98.79％。 (2)以二甲基亚砜为溶剂,新制的二苯基重氮甲烷与7-TMCA在45℃反应5h,经乙酸乙酯析晶得中间体7-ATCA,产率94.9％,液相纯度97.27％。 (3)7-ATCA与3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛加热回流得中间体Schiff碱,产率93.8％,液相纯度99.00％。 (4) Schiff碱溶于 CH2Cl2中,用自制氧化剂氧化成醌,再加入 NaHCO3为催化剂,与甲醇反应,调节pH至6.0-6.5,浓缩滤液得甲氧化物中间体,产率83.2％,液相纯度98.78％。 (5)以甲醇-THF-H2O为溶剂,甲氧化物为与Girard T试剂作用得7-MAC产品,产率92.7％,液相纯度99.21％。