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背景及目的:乳腺癌是威胁全球女性健康的首位癌种,约4%~7%的单侧非转移性乳腺癌患者会发生对侧原发性乳腺癌,本研究将诊断时间超过6个月的双侧乳腺癌分类为异时性双侧乳腺癌(metachronous bilateral breast cancer,MBBC)。关于MBBC的预后研究有限,多以单侧乳腺癌为参照,本研究旨在通过分析影响MBBC癌症相关死亡的因素,探讨如何优化评估MBBC预后的评价体系并建立预后预测模型。研究方法:基于美国国家癌症研究所监测、流行病学与预后(the Surveillance epidemiology and End Results,SEER)数据库,回顾性分析1990年至2015年确诊为MBBC、随访时间大于等于3个月的13304名患者,其临床资料包括:双侧病灶诊断时年龄、性别、诊断时间间隔、种族、双侧诊断时分别所处婚姻状态、双侧病理类型、双侧肿瘤病理组织学分级、双侧肿瘤大小(tumor size,T)、淋巴结转移情况(lymph nodes,N)、双侧肿瘤雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、HER2(human epidermal growth factor receptor 2)状态、双侧肿瘤是否接受手术治疗及其术式、每名患者随访时间及随访结局。随访结局包括随访结束时存活、死于癌症原因、死于非癌症原因。将每名患者的临床特征按首侧病灶、对侧病灶、双侧病灶分类,采用Fine和Gray提出的竞争风险模型对各个临床特征进行单因素、多因素分析,建立3个竞争风险模型,分别是:只考虑首侧病灶的临床特征对预后的影响(简称首侧模型)、只考虑对侧病灶的临床特征对预后的影响(简称对侧模型)以及综合两侧病灶的临床特征对预后的影响(简称双侧模型)。筛选出影响癌症相关死亡的独立影响因素并计算特定时间内各因素部分分布相对风险(subdistribution hazard ratio,SHR)及其95%可信区间(95%CI),用SHR表示各因素在预测癌症相关死亡时的绝对风险。通过受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)及受试者工作特征曲线下面积(areas under the ROC curves,AUC)对3个模型的判别能力进行衡量比较。使用R3.6.1软件绘制最优模型的列线图,提高结果可读性。研究结果:1.MBBC诊断时间间隔的中位数为7年,首侧病灶诊断时年龄的中位数为58岁,对侧病灶诊断时年龄的中位数为66岁。2.在首侧模型与对侧模型中,诊断年龄、诊断时间间隔、T分期、N分期、肿瘤分级均为影响癌症相关死亡的独立因素,首侧病灶的病理类型在首侧模型中是独立因素,对侧病灶的ER状态在对侧模型中是独立因素。3.双侧模型中,经多因素分析校正,时间间隔每增加1年,癌症相关死亡风险降低8%,即SHR为0.92(95%CI 0.89-0.95)。其他变量以“首侧/对侧”形式表示,以两侧病灶均为T1为参考,其他T分期组合情况均增加癌症相关死亡的风险,T2/T3-T4的SHR最高,为5.19(95%CI 2.99-8.99),其次为T1/T3-T4与T3-T4/T3-T4,T2/T1最低。相对于两侧均无淋巴结转移(N0/N0),N2-N3/N2-N3对癌症相关死亡的影响最大,SHR为6.14(95%CI 3.82-9.88),N1/N2-N3、N2-N3/N1、N0/N2-N3、N1/N1、N2-N3/N0对癌症相关死亡的负性影响逐渐下降。相比于两侧病灶肿瘤分级均为I-II级,III-IV/III-IV级与I-II/III-IV级均增加癌症相关死亡风险,分别为1.63倍(95%CI 1.23-2.16)与1.34倍(95%CI 1.02-1.76),而III-IV/I-II不增加死亡风险。相比于两侧均为浸润性导管癌,其他类型(非浸润性导管癌与非小叶癌)/浸润性导管癌这一亚组增加死亡风险,SHR为1.40(95%CI 1.08-1.81)。相比于两侧病灶均接受保乳术治疗,两侧均为单纯乳房切除术是独立保护性因素,SHR为0.48(95%CI 0.27-0.87)。相比于两侧病灶均为ER阳性,首侧阴性、对侧阳性降低死亡风险36%(95%CI 0.46-0.88)。4.绘制3个模型随访时间为15年时的ROC曲线并计算AUC值,首侧、对侧、双侧模型的AUC值分别为50.46、59.15和61.39。5.将ER状态前后变化的4种情况纳入不同N分期、不同肿瘤分级进行分析,相对于ER在两侧病灶均为阳性,两侧阴性时发生癌症相关死亡风险最高,在首侧为阴性、对侧为阳性时发生死亡风险最低。6.将双侧模型中独立影响预后的因素进行列线图绘制,建立的5年,10年和15年MBBC相关生存的预后模型更具可读性。结论:1.两侧病灶诊断时间间隔越长、T分期越低、N分期越低、肿瘤分级越低、病理类型两侧均为浸润性导管癌、手术治疗方式两侧均为单纯乳房切除术、对侧ER状态为阳性是影响MBBC癌症相关死亡的独立保护性因素。2.相比于只考虑一侧病灶临床特征对预后的影响,将两侧病灶的临床特征均纳入竞争风险模型,考虑两侧病灶临床特征前后一致或者变化的具体情况,对预测癌症相关死亡的意义更大。3.MBBC对侧病灶的T分期、N分期、肿瘤分级、ER状态相比于首侧,对预后影响更大。4.MBBC预后模型的列线图提高了临床评估效率。