近十年来，由于对放射性粒子的物理学、生物学的认识不断提高，放射性粒子组织间近距离治疗(interstitialbrachytherapy，IB)肿瘤在临床上应用迅速发展。放射性粒子植入治疗显示了比传统外照射更多的优势，如治疗区的精确定位与肿瘤形状非常吻合；在粒子植入的范围之外，放射剂量迅速减少；与外照射相比，可给予靶区更高的剂量，且不增加周围正常组织的损伤；术中放射性粒子植入近距离治疗可起到术后外照射加量的治疗效果。 放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤疗效肯定，但临床应用方而还存在许多难题。一是肿瘤侵及重要器官(如气管、食管、血管)时，因惧怕组织损伤而给予较低剂量率，使疗效难以提高。目前，国内外文献尚未见放射性125I粒子对正常组织影响的相关实验研究报道，而临床工作者迫切需要知道放射性粒子对正常组织影响的病理改变。二是放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤的作用机制尚不明确。三是放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤的方式较多，但如何使其应用更有效，更规范化需要从循证医学的角度进行深入的研究。本课题从以上三方面进行了相关系统研究。 第一部分125I粒子植入对家兔正常气管、食管、动脉组织结构影响的实验研究 目的：通过将不同放射性剂量的放射性125I粒子植入家兔气管、食管、动脉旁，观察不同放射剂量、不同时间点组织的病理变化、TNF-α的表达和PCD情况，探讨125I粒子植入对家兔上述器官组织结构的影响及其应用的安全性。 方法：1.普通级雄性新西兰家兔240只，分别按分组设计在气管、食管、动脉旁植入粒子，观察植入前后动物一般情况的变化，定期抽取外周血检查白细胞、红细胞、血红蛋白的变化；2.定时取植入后的气管、食管、动脉组织进行HE染色，在光镜下观察组织病理变化；3.常规切片用免疫组织化学的方法检测动脉组织TNF-α的表达；4.常规切片运用原位末端凋亡技术(TUNEL)对食管组织的凋亡细胞进行染色，采用Metamorph图像分析系统进行细胞凋亡分析。 结果：1.一般情况：植入粒子后各组动物切口均愈合良好，无感染；饮食均正常，未出现厌食、恶心、呕吐现象，饲养至取材期，体重均有增加，外周血中白细胞、红细胞和血红蛋白维持在较稳定水平，未出现大的波动(P＞0.05)。2.常规病理切片观察：两名病理学专家在光镜下观察病理切片，并对损伤程度计分。3.实验组于术后7天TNF-α在组织中表达升高(P＜0.05)，至14天时表达达高峰(P＜0.01)，持续至30天，随后逐渐降低，此时组织也进入恢复阶段。到120天时实验组表达与对照组比较差别无统计学意义(P＞0.05)，各组织结构基本接近正常，说明炎症反应已基本消失。4.本研究发现，凋亡现象主要出现在粘膜上皮层，肌层、结缔组织仅有少量凋亡细胞出现。 结论： 1放射性125I粒子对正常气管、食管、动脉组织有一定的损伤，且与粒子放射剂量有关，但该损伤为可逆性，在一定放射剂量范围内正常组织可自身修复。 2正常组织对放射线的耐受是有一定域值的，0.8mCi以下放射剂量应用是安全的，1.5mCi的放射剂量应是相对安全的。 3不同组织对放射性125I粒子的耐受程度为：动脉＞气管＞食管，在食管中肌层组织＞结缔组织＞粘膜组织。 4TNF-α可能参与放射性粒子照射后炎症反应的启动，并与组织损伤的修复有关。 5放射性125I粒子长期应用可能会诱发细胞凋亡的增加。 第二部分125I粒子对小鼠移植肉瘤S180抑瘤作用的研究 目的：以小鼠移植性肿瘤S180为模型，通过对放射性粒子照射后诱导肿瘤细胞凋亡及调控相关基因表达的研究，进一步探讨放射性125I粒子杀伤肿瘤的机制，为临床应用治疗肿瘤提供依据。 方法：1.建立小鼠移植性肿瘤S180模型40只，观察肿瘤的生长规律。2.用AAPM规定的公式，根据放射剂量、辐射距离、辐射时间算出符合实验要求的等剂量曲线及粒子排布方式。实验组植入1.0mCi的放射性125I粒子1颗，距粒子0.5cm肿瘤组织吸收达到5Gy、10Gy放射剂量的时间为4天和9天。3.利用HE染色病理形态学观察及流式细胞技术相结合的方法研究肿瘤细胞凋亡的情况。4.通过免疫组织化学法检测肿瘤组织Bax、BCL-2蛋白表达以及RT-PCR技术对Bcl-2、Bax基因表达水平进行对比研究。 结果： 1.肿瘤的大体变化放射性粒子对小鼠移植瘤的杀伤作用表现较为明显，5Gy(4天)即表现出肿瘤缩小，10Gy(9天)时肿瘤缩小一半，20Gy(19天)肿瘤基本消失。 2.HE染色发现放射性粒子照射后可诱导肿瘤细胞凋亡。在持续低剂量照射中细胞凋亡率随累计照射剂量增加而增加。实验组放射剂量5Gy细胞凋亡率为(34.68±2.52％)，放射剂量10Gy肿瘤细胞凋亡率为(51.91±2.83％)，而对照组肿瘤细胞凋亡率仪为(4.99±2.14％)，两组凋亡率相比差异有统计学意义(P＜0.01)。 3.Bcl-2、Bax蛋白在肿瘤细胞胞浆中表达。对比放射性粒子近距离治疗前后Bcl-2、Bax蛋白表达发现：治疗后肿瘤细胞的Bcl-2蛋白表达较治疗前降低，差异非常显著，有统计学意义(P＜0.05)。 结论： 1荷瘤小鼠植入125I组织间近距离治疗后，随着辐射剂量的增加肿瘤明显缩小，10Gy时肿瘤缩小一半，随剂量的增加肿瘤开始坏死。 2照射后肿瘤细胞能见到典型的凋亡细胞的形态学变化。细胞凋亡率随累计照射剂量的增加而增加。 3照射后肿瘤细胞Bcl-2的蛋白和基因表达较治疗前明显降低，而Bax的蛋白和基因表达则较治疗前明显升高。 第三部分CT引导下经皮穿刺植入125I粒子组织间近距离治疗肺癌的探讨 目的：探讨CT引导经皮穿刺植入125I粒子组织间近距离治疗肺癌的技术可行性、临床疗效、并发症率、局部控制率以及病人的生存期等。 方法：河北省人民医院胸外科2002年12月至2004年5月间肺癌患者102例进行了CT下经皮放射性125I粒子组织间近距离治疗。 结果： 1.本组102例患者，平均每个患者32.5粒，最多的1例用了65粒(0.72mCi×65)，最少的用了8粒(0.65mCi×8)。所用粒子活度在0.62～0.80mCi之间。 2.外周血治疗前、治疗后第1周、1个月、3个月、6个月比较白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板及T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)没有明显变化(P＞0.05)。 3.经皮穿刺植入125I粒子治疗肿瘤的疗效为肿块的缩小或消失。本组经治的肿块均有不同程度的缩小。 4.102例患者全部随访1～17个月，平均12.6个月，89例患者健在，死亡13例，其中肿瘤相关死亡10例。中位生存期11.4个月，1年生存率76.28％。 5.症状转归：阻塞性肺炎治愈95.56％(43/45)，胸痛缓解100％(32/32)，胸闷、气短缓解82.76％(72/87)，咯血治愈91.43％(32/35)，上腔静脉梗阻好转100％(18/18)。 6.不良反应：术后近期有18例咯少量血痰，55例中心型肺癌患者中有12例出现轻度气胸，47例周围性患者中有7例出现，9例胸腔闭式引流，10例经过胸穿排气处理后自然缓解。 结论： 1CT引导下经皮穿刺植入放射性125I粒子组织间近距离治疗肺癌的技术可行，是一种安全、有效，并且创伤小、并发症少的方法。 2放射性粒子组织间近距离治疗能有效地改善病人的胸部症状及生存质量。 3放射性粒子组织间近距离治疗能提高局部控制率，延长病人的生存期。