广泛存在于自然界的含氮化合物是一类非常重要的化合物。很多有机含氮化合物具有广泛的生物活性,如生物碱；有些是生命活动不可缺少的物质,如氨基酸等；有些药物、染料等也都是有机含氮化合物。因此,C-N键的构建反应对于药物开发,天然产物合成,以及含氮化合物的代谢等方面都具有重要意义。本文以芳基烷基酮为起始原料,经α-溴化后,与不同的亲核试剂反应构建C-N键,合成吗啉、噻唑、哌嗪、氮氧杂双环等含氮杂环化合物,初步研究筛选了合成目标化合物的生物活性。并对上市β2受体激动剂“班布特罗”进行了不对称合成与表征。 1.盐酸2-芳基-3,5-二甲基-2-吗啉醇的不对称合成与抗抑郁活性 选择手性2-氨基丙醇与α-溴代芳基丙酮反应,不对称合成2-芳基-3,5-二甲基-2-吗啉醇及其盐酸盐。实验结果表明,α-溴代芳基丙酮与(S)-2-氨基丙醇反应,得到的目标化合物旋光度为左旋,吗啉环手性中心绝对构型为(2R,3R,5S);与(尺)-2-氨基丙醇反应,得到的目标化合物旋光度为右旋,绝对构型为(2S,3S,5R)。小鼠强迫游泳实验模型结果表明某些化合物具有良好的抗抑郁活性,右旋异构体(2S,3S,5R)的抗抑郁活性高于左旋异构体(2R,3R,5S)。其中(2S,3S,5R)-3,5-二甲基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-吗啉醇盐酸盐-的抗抑郁活性最高,其小鼠的不动时间仅为8.4±6.8秒。 2.盐酸2-芳基-4-羟乙基-2-吗啉醇与氮氧杂二环-[3.3.1]-壬烷的合成与表征 在非质子极性溶剂中,α-溴代芳基丙酮和二乙醇胺反应,HCl气体酸化成盐得到收率较高的盐酸2-芳基-4-羟乙基-2-吗啉醇；2-溴-4-苄氧基苯戊酮和二乙醇胺反应后,经干燥的HCl气体酸化直接得到其分子内脱水产物氮氧杂双环化合物。3-甲基-4-羟乙基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇的晶体结构显示,其吗啉环为椅式结构,羟基和甲基处于垂直键,对氯苯环和羟乙基位于平伏键。盐酸5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环-[3.3.1-壬烷二环化合物结构中的一个吗啉环为椅式结构,另一个吗啉环为船式结构,氮氧杂二环体系为Boat-Chair(BC)构型。 3.盐酸1,4-二羟乙基-2,6-二芳基哌嗪的合成与表征 α-溴代芳基乙酮和乙醇胺反应,在甲酸催化下合成盐酸1,4-二羟乙基-2,6-二芳基哌嗪。合成的C取代哌嗪化合物结构新颖,带有两个羟基,其容易衍生为结构更加复杂的化合物,具有一定的后续研究意义。盐酸1,4-二羟乙基-2,6-二-(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪的晶体结构中,哌嗪环为椅式结构,盐酸盐氯原子与羟基和哌嗪环上氮原子所连氢原子形成分子内和分子间氢键,构成中心对称的R24(14)氢键阵列。 4.左旋(R)-班布特罗盐酸盐的不对称合成 在碳酸钾作缚酸剂和吡啶的催化下,3,5-二羟基苯乙酮与二甲基氨基甲酰氯反应得到其酯,溴化铜溴化,(-)-二异松蒎基氯硼烷[(-)-DIP-chlorideTM]还原羰基为羟基,氢氧化钠环氧化,再经叔丁胺亲核进攻合成左旋(R)-班布特罗,乙醚溶剂中HCl气体酸化为其盐酸盐。高效液相色谱表明,该方法得到的手性化合物化学纯度高,且光学纯度e.e.值高达99％以上。首次用X-单晶衍射分析确定了其手性碳原子的绝对构型,并用圆二色谱、旋光度、X-射线粉末衍射等一系列方法研究了其物理光学特性。 5.5-芳甲基-4-叔丁基-2-氨基噻唑的合成与生物活性 以4,4-二甲基-1-芳基-3-戊酮为原料,经离子液体“三溴化 1-丁基-3-甲基咪唑”溴化,在乙醇溶剂中与亲核试剂硫脲环合,再经氨水中和得到 5-芳甲基-4-叔丁基-2-氨基噻唑。测试了5种目标化合物的晶体结构,系统分析了其分子内二面角,氢键网络等。其中5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基-2-氨基噻唑氢溴酸盐结晶过程中发生单一对映体的手性堆积。溶液中该化合物分子的取代苄基可以绕C-C键旋转,无旋光性。而在固体状态下,它的旋转受阻,以一定的扭角固定下来,成为联苯类结构的对映体,其单一对映体以P212121手性空间群堆积成手性晶体。生物活性测试结果表明,合成的目标化合物对大肠杆菌无抑制活性,对人环氧酶COX-2的抑制率为0。