【摘 要】
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金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,S.aureus）是常见的一种革兰氏阳性菌,是定植在人类皮肤和黏膜表面的常见菌,同时也是引起临床感染的重要致病菌,如菌血症、骨髓炎、心内膜炎和坏死性肺炎等。S.aureus感染后诱导宿主的炎症反应强度,通常与炎性介质表达和脏器损伤均存在紧密关联。天然免疫作为宿主的第一道防线,在S.aureus感染过程中发挥关键作用。金黄色葡萄球菌主要毒力
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金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,S.aureus）是常见的一种革兰氏阳性菌,是定植在人类皮肤和黏膜表面的常见菌,同时也是引起临床感染的重要致病菌,如菌血症、骨髓炎、心内膜炎和坏死性肺炎等。S.aureus感染后诱导宿主的炎症反应强度,通常与炎性介质表达和脏器损伤均存在紧密关联。天然免疫作为宿主的第一道防线,在S.aureus感染过程中发挥关键作用。金黄色葡萄球菌主要毒力因子脂蛋白（BLP）通过识别TLR2、TLR4及NLRP3受体进而感染诱导宿主发生炎症反应。研究发现,TLR2受体在这一过程中发挥主要的作用,但其在宿主炎症反应不同阶段发挥的具体作用目前尚不清楚。为了进一步探讨天然免疫受体TLR2、TLR4及NLRP3在金黄色葡萄球菌感染后诱导炎症反应过程中的调控机制,本研究以C57BL/6J、TLR2-/-、TLR4-/-及NLRP3-/-小鼠以及分离的M1型骨髓源巨噬细胞为研究对象,采用荧光定量PCR、ELISA、Western Blot以及免疫荧光等技术,检测了小鼠血清、肺脏以及M1型骨髓源巨噬细胞中细胞因子（TNF-α、IL-1β、RANTES及IL-10）、天然免疫受体（TLR2、TLR4及NLRP3）以及损伤因子（HMGB1和HABP2）的表达,分析了p38、JNK、ERK和p65磷酸化水平的变化,观察了金黄色葡萄球菌感染C57BL/6J、TLR2-/-、TLR4-/-及NLRP3-/-小鼠致死率的变化。研究结果显示,金黄色葡萄球菌脂蛋白能够促进小鼠M1型骨髓源巨噬细胞TNF-α、IL-1β、RANTES及IL-10的表达,提高TLR2、TLR4及NLRP3基因的表达,增强p38、JNK、ERK和p65的磷酸化水平。野生型金葡菌感染9h后,与C57BL/6J小鼠M1型骨髓源巨噬细胞相比,TLR2-/-、TLR4-/-及NLRP3-/-小鼠M1型骨髓源巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β、RANTES及IL-10的水平显著下调（P<0.05）。TLR2-/-小鼠M1型骨髓源巨噬细胞诱导JNK和p38磷酸化水平明显低于C57BL/6J小鼠。当野生型金葡菌感染24h后,与C57BL/6J小鼠M1型骨髓源巨噬细胞相比,TLR2-/-、TLR4-/-及NLRP3-/-小鼠M1型骨髓源巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β和RANTES水平均显著上调（P<0.05）。小鼠致死率试验结果显示,与C57BL/6J、TLR4-/-及NLRP3-/-小鼠相比较,TLR2-/-小鼠的死亡速度最快,并且在48h内全部死亡。野生型金葡菌感染3h和6h后,与C57BL/6J小鼠相比,TLR2-/-、TLR4-/-及NLRP3-/-小鼠血清和肺脏中TNF-α、IL-1β、RANTES及IL-10的分泌量显著降低（P<0.05）。TLR2-/-小鼠肺脏中HMGB1和HABP2蛋白的表达显著下降。当野生型金葡菌感染24h后,与C57BL/6J小鼠相比,TLR2-/-小鼠血清和肺脏中TNF-α、RANTES及IL-10分泌量显著降低（P<0.05）,且显著抑制（P<0.05）HMGB1和HABP2蛋白的表达水平。综上所述,金葡菌脂蛋白是诱导小鼠M1型骨髓源巨噬细胞激活天然免疫应答的主要免疫活性物质。当野生型金黄色葡萄球菌感染小鼠时,TLR2在炎症反应早期,主要作用是对金葡菌进行识别,因此当TLR2缺失后,丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activited Protein Kinase,MAPK）和转录因子NF-κB炎症信号通路激活发生下调,进而导致炎性细胞因子的释放水平发生下调,两者共同作用进而下调肺脏组织肺损伤。研究表明,当宿主被金葡菌感染较长时间时,机体可建立一种耐受现象,进而对炎症反应进行调控。上述研究与本研究获得的结果综合分析,本课题组得出结论是当TLR2缺失后,小鼠不具备建立这种耐受现象的条件,不能对炎症反应强度进行合理调控,导致细胞因子爆增,从而导致小鼠肺脏损伤和死亡率增加。
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