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背景及目的:阿司匹林是临床上缺血性卒中二级预防使用最为广泛的药物。尽管常规服用治疗剂量的阿司匹林作为缺血性卒中的二级预防,临床上仍有一部分患者对阿司匹林反应不足,并出现不良结局,这种现象称为“阿司匹林抵抗”。遗传因素和环境因素可能独自或者共同在其中扮演着重要的角色。环氧化酶-1(Cyclooxygenase-1,COX-1)作为阿司匹林的直接作用靶点,其编码基因COX-1的遗传变异可能导致对阿司匹林不敏感。而吸烟作为一种重要的环境危险因素,与人体多种疾病存在相关性。然而,二者是否存在交互作用,以及交互作用的程度如何,是否会对服用阿司匹林的卒中患者预后产生不良影响目前仍不清楚。本课题目的是建立中国汉族服用阿司匹林的缺血性卒中队列,分析COX-1基因多态性、吸烟以及二者的交互作用对缺血性卒中患者功能预后的影响。方法:基于南京卒中注册系统,提取2009年12月份到2012年10月份服用阿司匹林的急性缺血性卒中患者,入组条件为:1)中国汉族人群;2)年龄≥18岁;3)神经功能缺失症状持续超过24小时并有影像学证据证明为急性缺血性卒中;4)症状发生48小时内服用阿司匹林肠溶片(100mg/d);5)本次卒中发病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评分≤1分;6)同意入组本研究并留有合格的血标本。排除标准为:1)同时服用抗凝药、非甾体类抗炎药或者服用除阿司匹林外的其他抗血小板药物;2)根据TOAST分型标准定义为心源性卒中;3)90天随访结束前终止或改变抗血小板治疗方案;4)有出血史或血液系统疾病;5)恶性肿瘤;6)严重肝、肾功能不全。采用改良多重连接酶检测反应(Improved Multiple Ligase Detection Reaction,iMLDR)方法对三个COX-1基因的单核苷酸多态性位点(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)rs1330344,rs3842788和rs5788进行基因分型。不良功能预后定义为90天mRS评分3-6分。通过Logistic回归、单倍型分析、交互作用分析等统计学方法评估COX-1基因多态性、COX-1基因-吸烟交互作用与功能预后的相关性。结果:本研究共纳入617名患者,其中145名(23.5%)患者出现不良功能预后。采用Logistic回归方法校正年龄、性别、高血压、国立卫生院神经功能评分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)等变量后,rs1330344的 CC 基因型与不良功能预后相关(RR= 1.73;95%CI:1.17-2.37)。同样,CGC单倍型也得到类似结果(RR= 1.40;95%CI:1.08-1.77)。交互分析发现,rs1330344和吸烟之间(P交互= 0.018)以及COX-1单倍型和吸烟之间(P交互 =0.040)均存在显著的交互作用。结论:在中国汉族服用阿司匹林的缺血性卒中患者中,COX-1基因多态性与吸烟可能存在交互作用,增加不良功能预后风险。COX-1基因-吸烟交互作用可以部分解释服用阿司匹林患者预后的异质性。