双氢青蒿素作为一线抗疟药物,目前仍是研究的热点,具有多种药理学作用,包括治疗多种寄生虫病、抗肿瘤、抗炎、改善机体免疫功能、有效治疗皮肤相关疾病等。多项研究发现双氢青蒿素对慢性病多形性日光疹有较好的治疗作用,与目前临床上多形性日光疹的常用治疗药物相比,双氢青蒿素具有高效、低毒的优点。本课题在对双氢青蒿素理化性质和稳定性影响因素的考察以及在体胃肠吸收特性研究的基础上,以羟丙基甲基纤维素为主要骨架材料,筛选胃部滞留型双氢青蒿素缓释片的处方,制备可持续释药12 h的双氢青蒿素缓释片,通过延长药物在胃部的滞留时间,提高双氢青蒿素的生物利用度,并探讨影响药物释放的主要因素,对双氢青蒿素缓释片进行初步评价,为多形性日光疹的临床治疗提供安全、有效、服用方便的双氢青蒿素缓释制剂。目的:制备胃部滞留型双氢青蒿素缓释片,以期为多形性日光疹的临床治疗提供工艺简单、服用方便、安全有效的制剂。方法:1.理化性质及稳定性影响因素的研究:建立不同溶剂中双氢青蒿素含量测定的UPLC法,并对其进行方法学考察。考察双氢青蒿素在不同pH水溶液中的稳定性及平衡溶解度;采用摇瓶法测定双氢青蒿素在不同介质中的油水分配系数;以双氢青蒿素及DKA含量为指标,分别考察高温、高湿、强光照对双氢青蒿素原料药稳定性的影响。2.正常大鼠在体胃肠吸收实验:以双氢青蒿素的浓度变化为指标,采用UPLC法测定灌流前后灌流液中双氢青蒿素的浓度,以重量法矫正水分体积变化,采用大鼠在体单向肠灌流实验模型与原位胃灌注模型,考察双氢青蒿素的质量浓度、吸收部位及P-糖蛋白抑制剂盐酸维拉帕米对双氢青蒿素在大鼠体内吸收的影响。3.缓释片的制备:以双氢青蒿素、DKA的含量为指标,考察双氢青蒿素原料药与各辅料在高温、高湿、强光照条件下的相容性。以缓释片体外释放度为主要指标,考察骨架材料HPMC的粘度与用量、十八醇的用量、填充剂的种类与用量、崩解剂的种类及用量、润滑剂的用量以及制备工艺等因素对双氢青蒿素体外释放度的影响,根据结果确定双氢青蒿素缓释片的处方组成,并考察了双氢青蒿素缓释片的体外释放行为。结果:1.理化性质及稳定性影响因素研究:双氢青蒿素几乎不溶于水,在含3.5%SDS不同pH水溶液中的平衡溶解度为1.61～2.56 mg·mL-1,溶解度较低;在正辛醇-不同pH溶液体系中的1gP在0.80～1.50范围内,脂溶性好。双氢青蒿素在pH>6.8的水溶液中降解率高于80%,在pH1.5～5.8的溶液中降解率低于30%,相对稳定;稳定性影响因素实验,高温环境中双氢青蒿素在第5天、第10天含量分别为90.25%、83.22%,DKA增加至2%以上,双氢青蒿素在高温条件下不稳定;高湿环境中双氢青蒿素与DKA含量基本没有变化,总吸湿率低于0.1%,可认为湿度对其没有影响,在强光环境中双氢青蒿素含量基本无变化,DKA在第5天和第10天分别增高至0.23%,1.07%,强光照射对DKA含量有一定影响。2.大鼠在体胃肠吸收实验:在0.032～0.128 mg·mL-1质量浓度范围,同一肠段内双氢青蒿素的吸收常数Ka和有效渗透系数Peff均无显著性差异(P>0.05),有效渗透系数Peff均大于1.2×10-3 cm.min-1,表明双氢青蒿素在全肠段吸收完全且不受药物浓度影响;同一药物浓度的双氢青蒿素在十二指肠的Ka与Peff显著大于其他肠段(P<0.05),空肠与回肠没有显著差异,有效渗透系数Peff大小顺序为:十二指肠>空肠≈回肠;双氢青嵩素在大鼠胃内每h吸收率大于40%,显著高于小肠各段(P<0.05);盐酸维拉帕米加入前后,双氢青蒿素在小肠内的Ka、Peff及吸收百分率均无显著性差异(P>0.05),可认为双氢青蒿素不是P-糖蛋白的底物,证明双氢青蒿素生物利用度低的限制因素可能是溶解度低。3.缓释片的制备:在双氢青蒿素与片剂辅料相容性的研究中,除高湿条件下,泊洛沙姆与双氢青蒿素混合后使其吸湿性明显增加外,其他辅料与双氢青蒿素相容性好,乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、β-环糊精,羧甲基淀粉钠、乙基纤维素可减缓双氢青蒿素含量降低与DKA含量增加的速度。双氢青蒿素缓释片的处方组成为双氢青蒿素40mg、HPMC-K4M24mg、十八醇14mg、碳酸氢钠26 mg、乳糖57 mg、微晶纤维素19 mg、十二烷基硫酸钠6 mg、硬脂酸镁6 mg、交联聚维酮5.3 mg、交联羧甲基纤维素钠2.7 mg,每片重0.2 g,干法制粒,压片,缓释片硬度控制在30～35 N。所选处方10 h累计释放度达到75%,符合缓释制剂体外释放的要求;与普通片相比,双氢青蒿素缓释片释药缓慢持久,没有明显的峰谷现象,可初步认为其具有理想的缓释效果。结论:本研究通过对双氢青蒿素理化性质、稳定性影响因素及其在大鼠胃肠道吸收情况的考察,对处方组成、配比及制备工艺的优选,对体外释放度的评价,制备得到安全、有效、服用方便的胃部滞留型双氢青蒿素缓释制剂,有望成为多形性日光疹的有效治疗药物。