心力衰竭是一种综合征,由于心脏结构和/或功能障碍,使心室充盈压增加,心脏左室和/或右室泵血能力也不能满足机体代谢的需要。晚期心力衰竭阶段,患者多出现利尿剂抵抗和尿酸增高,患者预后差。越来越多的临床证据显示糖皮质激素可以强化肾脏对利尿剂的敏感性,增加利尿剂的利尿作用,同时改善肾脏功能。故此,本研究旨在评估糖皮质激素治疗失代偿心力衰竭的促利尿与降尿酸作用,并探讨糖皮质激素在心力衰竭患者中降低尿酸的作用机制。第一部分糖皮质激素对失代偿性心力衰安全性的评估:随机对照临床试验的meta分析目的:心力衰竭是世界范围内致死率与致残率的首要原因之一。大部分失代偿性心力衰竭患者入院时存在容量负荷过重或肺淤血。最近的证据提示糖皮质激素可以增加肾脏对袢利尿剂的敏感性,克服利尿抵抗。此篇meta分析的目的旨在评估糖皮质激素在治疗失代偿性心力衰竭时的安全性与疗效,即对死亡率、肾功能、纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级的影响和潜在的副作用(如水钠潴留)时行评估。方法:1我们检索了CENTRAL(Cochrane Central Register of Controlled Trials),MEDLINE(Ovid),EMBASE(Ovid),期限从数据库开始至2015年5月。同时,检索了所获全文的文献部分和临床试验注册网站。纳入试验标准:我们只纳入试验对象为失代偿性心力衰竭的随机、对照临床试验(RCT)。2纳入试验标准:我们只纳入试验对象为失代偿性心力衰竭,干预措施为糖皮质激素的随机、对照临床试验(RCT)。结果:我们共纳入10个RCT,共1239名试验对象。研究质量高的RCT有2个,另外8个RCT的质量较低,因为它们未实行盲法。大部分试验对象在试验中接受了短期糖皮质激素治疗(小于2周)。1糖皮质激素治疗并未增加失低偿性心力衰竭患者的短期死亡率(比值比[OR]0.5095%可信区间[CI]0.24 to 1.07)、中期死亡率(OR 0.65 95%CI 0.41 to 1.04)和长期死亡率(OR 0.47 95%CI 0.21 to 1.06)。2汇总的数据显示糖皮质激素可以改善失代偿性心力衰竭患者的肾功能与nyha心功能。3六个临床试验记录了糖皮质激素对尿量的影响。六个试验全部提示糖皮质激素可以增加肾脏对利尿的敏感性,增加尿量。证据未提示糖皮质激素可以引起失代偿心力衰竭患者液体潴留。4同时,临床证据提示糖皮质激素增加高糖血症的发生机会,但不增加感染的风险。第二部分糖皮质激素对失代偿性心力衰患者肾脏排水、排钠功能的影响:强的松剂量对比研究目的:心力衰竭是一种复杂的临床血流动力学障碍性疾病,以进行性左室和/或右室泵衰竭、水和钠潴留为特征。大部分失代偿性心力衰竭患者因为容量负荷过重或肺淤血而住院接受治疗。虽然利尿剂对心力衰竭患者生存率的影响现在还不清楚,它们在有效消除充血症状和水钠潴留方面的作用是无可争议的。因此,利尿剂是失代偿性心力衰竭治疗中的重要组成部分。然而,心力衰竭时,利尿剂发生利尿是以激活肾素-血管肾张素-醛固酮系统(raas),牺牲肾功能为代价的。因此,需要新的治疗药物或治疗策略来解决利尿剂带来的上述问题。新近出现的临床证据显示糖皮质激素强的松并不引起水钠潴留。相反,在失代偿性心力衰竭患者中,强的松可以产生强大的促利尿作用,改善肾脏功能。但是,糖皮质激素强的松对肾脏水钠分泌的作用是否存在剂量依赖性及其最佳剂量仍不清楚。本研究旨在确定在心力衰竭患者中,强的松对肾脏水钠的分泌作用是否存在剂量依赖,并确定最佳剂量。方法:强的松肾脏功能改善评估试验是一项前瞻性、开放式、非双盲、随机、平行的剂量对比试验。所有病人的征集和数据的收集都由河北医科大学第一医院完成。纳入标准:因失代偿性心力衰竭住院的患者;在静息状态或轻度日常活动下就有呼吸困难的症状;nt-probnp>1000pg/ml;左室射血功能下降(左室射血分数[lvef]≤40%)。排除标准:除心力衰竭外其他限制应用糖皮质激素强的松的疾病,活动性心肌炎,限制性或梗阻性心肌病;入选试验前3个月曾接受过心脏手术;急性失代偿性心力衰竭;急性冠脉综合征。干预组:患者随机接受低剂量强的松(15mg/d,n=8,约为人体日分泌皮质醇量的3-4倍)、中剂量强的松(30mg/d,n=10)和高剂量强的松(60mg/d,n=10)10天。然后,视病情逐渐减量,一般在3天内完成,如患者不能耐受,强的松减量时间可适度延长。对照组:被随机分配在对照组的患者接受了标准心力衰竭治疗。临床终点:首要临床终点:每天的尿量、第5天和第10天的24小时的尿钠的改变值。次要临床终点:第5天和第10天血清肌酐的改变值;第5天和第10天的肾小球滤过率的改变值;第5天和第10天体重改变量;和第5天和第10天纽约心脏病协会(nyha)心功能。结果:1数据显示,强的松治疗组(即各剂量联合组)显著的增加了心力衰竭的尿量。然而,三个强的松治疗组之间无统计学差异。与对照组相比,只有小剂量强的松治疗组的患者的尿量增加显著。2与对照组相比,中剂量或高剂量强的松治疗组的患者的尿量也有增加的趋势(中剂强的松治疗组为p=0.08,高剂量强的松治疗组p=0.09)。3与对照组相比,强的松治疗组患者24小时尿钠分泌量显著增加。在各剂量强的松治疗组之间,24小时尿钠增加量在大剂量强的松治疗组最为显著(p<0.05)。4与对照组相比,强的松在产生利尿、利钠时并未对肾脏功能产生损害。强的松治疗组血清肌酐有降低的趋势,肾小球滤过率有增加的趋势。5在临床试验结束时,对照组、低剂量强的松组、中剂量强的松组和高剂量强的松组患者的体重减少值分别为-1.5±1.1kg,-3.00±3.2kg,-3.9±3.2kg和-4.15±2.8kg,提示强的松治疗可以减轻体重,消除液体潴留。在临床试验结束时,对照组、低剂量强的松组、中剂量强的松组和高剂量强的松组患者的袢利尿剂(速尿)的剂量分别减少了-18.00±5.33mg/day,-16.25±12.81mg/day,-20.00±6.15mg/day,和-23.0±14.46mg/day,提示糖皮质激素强的松的应用并未增加袢利尿剂的使用量。6在临床试验结束时,强的松治疗并未恶化患者nyha心功能分级。标准治疗组中,7个人改善了1个nyha心功能分级;在低剂量强的松组中,8个人改善了1个nyha心功能分级;在中剂量强的松组中,9个人改善了1个nyha心功能分级。在大剂量强的松组中,9个人改善了1个nyha心功能分级。强的松治疗者中,没有人出现nyha心功能恶化。第三部分心力衰竭人群中血清尿酸水平与肾脏尿酸分泌能力的相关性研究目的:在心力衰竭终末期,血清尿酸水平通常升高。在心力衰竭患者中,血清尿酸水平升高是预测死亡风险的独立指标。尿酸(ua)是嘌呤通过黄嘌呤氧化酶降解的最终产物。大约三分之二的尿酸是通过肾脏排出体外,其余部分通过胃肠道排出体外。无论是尿酸生成过多或肾脏尿酸排泄能力下降均可导致血清尿酸水平上升,发生高尿酸血症。心力衰竭,是一种组织缺氧状态,与氧化代谢受损相关,这会耗尽三磷酸腺苷,导致嘌呤核苷酸降解途径激活,造成尿酸生成过剩。然而,晚期心力衰竭常存在利尿剂的过量使用和内脏充血水肿,肾素-血管肾张素-醛固酮系统(raas)激活,造成脂多糖诱导的炎症系统激活和炎症细胞因子的生成,导致肾脏血流的减少,肾脏功能受损。心力衰竭时,继发于raas和炎症系统激活的肾脏损害可能在血清尿酸水平升高方面起着重要的作用。但是,上述的观点只是基于理论上的推测,并非来自于客观的临床数据。并且,在心力衰竭伴射血分数患者中,血尿酸水平升高与raas系统、炎症激活、肾脏尿酸分泌功能和肾脏肌酐清除率(肾小管滤过率)之间的关系尚无人研究。因此,我们设计了本研究,旨在评估在心力衰竭伴射血分数(hfref)患者中血尿酸水平升高与raas系统、炎症激活、肾脏尿酸分泌功能和肾脏肌酐清除率(肾小管滤过率)之间的关系。方法:这一横截面研究共纳入131名患者。纳入标准:成年hfref患者(18-80岁);纽约心脏病学会心功能分级(nyha)ii-iv;左室射血分数下降。排除标准:患者应用了黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌呤醇或排尿酸的药物;患者合并有肾脏疾病;或肾脏功能严重受损(如:血清肌酐水平>200μmol/l,即2.26mg/dl)。检测血清肌酐、血尿酸、高敏C反应蛋白(hs-crp)、血浆血管紧张素ii和醛固酮水平,计算肾脏肌酐清除率和尿酸清除率。所有的统计学分析都应用spss软件包(16.0)进行处理。参数之间的相关性由pearson相关系数和偏相关系数表示。结果:1数据显示血清尿酸水平与肾脏尿酸能力之间存在明显的负相关性(r=-0.44,p<0.001)。血清尿酸水平与肾脏肌酐清除率之间存在明显的负相关性。2肾脏尿酸清除率与肾脏肌酐清除率之间存在着高度相关性(r=0.64,p<0.001)。3我们的数据并未显示血清尿酸水平与血清hs-crp浓度之间存在相关性。4hs-crp与血浆血管紧张素ii之间不存在相关性。hs-crp与血浆醛固酮之间也不存在相关性。数据也未显示出血清尿酸水平与血浆血管紧张素ii之间存在相关性。同样,血清尿酸与血浆醛固酮之间也不存在相关性。5血浆血管紧张素i与血浆醛固酮之间存在明显相关性。第四部分失代偿性心力衰竭时糖皮质激素对血清尿酸和肾脏尿酸分泌率的影响目的:尿酸(ua)是嘌呤通过黄嘌呤氧化酶降解的最终产物。大约三分之二的ua是通过肾脏排出体外,其余部分通过胃肠道排出体外。在终末期心力衰竭(hf),血清尿酸(sua)水平通常升高。在心力衰竭患者中,sua水平升高是预测死亡风险的独立的和非常强指标。在此病人群中,静脉充血和利尿剂恶化了肾功能,减少了肾脏血流,损害了肾小球滤过率和肾脏小管对尿酸的分泌。最近,数个临床研究提示大剂量的强的松(1mg/kg/day最大剂量不超过60mg/day),一种常用的抗炎药物,不仅可以改善失代偿性心力衰竭患者的肾脏对利尿剂的敏感性,而且可以降低这些人群的sua水平。最新发布的心力衰竭指南共识意见也推荐应用糖皮质激素强的松治疗心力衰竭伴痛风。然而,应用强的松降尿酸的最佳剂量与机制并不清楚。我们设计了本临床试验,旨在确定强的松的最佳剂量与证实我们之前的推测,即强的松通过增加肾脏尿酸的清除来降低失代偿性心力衰竭患者的血清尿酸水平。方法:三十八名失代偿性hfref患者被随机分为对照组(n=10)、低剂量强的松组(15mg/d,n=8)、中剂量强的松组(30mg/d,n=10)和高剂量强的松组(60mg/d,n=10),接受相对应的治疗10天。纳入标准:住院的心力衰竭患者;静息或一般性活动即可引发症状;n端前脑钠素(nt-probnp)>1000pg/ml。排除标准:除心力衰竭外其他限制应用糖皮质激素强的松的疾病,活动性心肌炎,限制性或梗阻性心肌病;入选试验前3个月曾接受过心脏手术;急性失代偿性心力衰竭;急性冠脉综合征。所有的患者都要求将每日液体摄入量控制在2升以下,食盐的摄入量控制在5克以下。对于那些高尿酸血症的患者我们未进行尿酸饮食的指导。同时,我们也未给这些病人任何降尿酸的药物。干预组:患者随机接受低剂量强的松(15mg/d,n=8,约为人体日分泌皮质醇量的3-4倍)、中剂量强的松(30mg/d,n=10)和高剂量强的松(60mg/d,n=10)10天。对照组:被随机分配在对照组的患者接受了标准心力衰竭治疗。首要临床终点:试验结束时sua的水平。次要临床终点为肾脏尿酸清除能力和肾脏尿酸分泌分数(feua)。结果:1在临床试验结束时,sua的基线改变值显示与对照组相比大剂量强的松组显著降低了SUA水平(在强的松大剂量组中,患者的SUA水平降低了3.55±1.02 mg/dL;而在对照组中SUA水平降低了0.01±0.49mg/dL,P<0.05)。中剂量组与低剂量组均未明显降低SUA。2在临床试验结束时,大剂量强的松组肾脏尿酸清除能力的基线改变值增加了4.30±1.38 ml/min,对照组肾脏尿酸清除能力的基线改变值减少了-0.54±0.83ml/min(P<0.05)。与对照组相比,中剂量组与低剂量组均未明显增加肾脏尿酸清除能力。3在临床试验结束时,有趋势显示大剂量强的松增加了肾脏尿酸分泌分数。结论:1我们的研究提示糖皮质激素治疗失代偿性心力衰竭是安全的,不增加失代偿性心力衰竭患者的短期死亡率、中期死亡率和长期死亡率。2糖皮质激素不引起心力衰竭患者液体潴留。相反,糖皮质激素可以增加肾脏对利尿剂的敏感性,增加利尿。3在HFrEF患者中,血清尿酸水平升高与肾脏尿酸清除能力下降有关。糖皮质激素可以明显增加肾脏尿酸清除率,降低血清尿酸水平。