目的：动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是多种心脑血管事件的主要病理基础，涉及脂质代谢紊乱、内皮功能损伤、凝血机制紊乱等。因此针对AS多因素参与的复杂病理过程，提出联合用药干预的治疗策略—阿托伐他汀+通心络+阿司匹林联用“金三角”方案（ATS方案）。本研究采用高脂饮食喂养ApoE^-/-小鼠复制AS模型，探讨ATS方案在防治AS中的作用，揭示三种药物联合应用时的疗效优势及作用机制，从而为缺血性心脑血管病的临床防治提供优选方案。方法：1高脂致ApoE^-/-小鼠AS血管形态、血脂改变及ATS干预作用140只ApoE^-/-小鼠随机分为：①模型组；②阿托伐他汀组（ATO）；③阿司匹林组（ASP）；④通心络组（TXL）；⑤ATO+ASP组（A+A）；⑥ATS低剂量组（ATS-L）；⑦ATS高剂量组（ATS-H），每组20只，高脂饲料喂养同时灌胃给药；另选同系C57BL/6J小鼠作为正常对照组，给予普通饲料；12周后禁食12h，眼底静脉丛取血，分离血清，酶比色法检测血清TC、TG、HDL、LDL水平；酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清COX-1水平；应用光镜和透射电镜观察主动脉病理形态及超微结构变化；油红O染色观察主动脉粥样硬化程度及斑块内脂质沉积。2ATS对ApoE^-/-小鼠内皮功能的影响实验造模、分组、给药及取材方法同前，实验末，采用硝酸还原酶法检测血清NO水平；羟胺法测定血清SOD活力；ELISA法检测血清hs-CRP、ox-LDL；免疫组化方法检测主动脉ET-1及巨噬细胞（Mac-3）阳性表达；Western blot检测主动脉COX-2、ICAM-l、VCAM-l、MCP-1、GM-CSF蛋白的表达。3ATS对ApoE^-/-小鼠AS主动脉NF-κB信号通路的影响实验造模、分组、给药及取材方法同前，实验末，Western blot检测小鼠主动脉组织IκKβ、IκBa、p-IκBa及NF-κBp65的蛋白表达水平；实时定量PCR（RT-PCR）检测小鼠主动脉IκKβ、IκBa、NF-κBp65的mRNA表达变化。结果：1高脂致ApoE^-/-小鼠血管形态、血脂改变及ATS干预作用1.1主动脉形态与超微结构观察：模型组内皮下及中膜大量泡沫细胞堆积，管壁增厚，斑块形成明显；电镜显示内皮细胞脱落，线粒体、内质网空泡化，胞间连接破坏，内皮下间隙增宽，中膜平滑肌胞浆内可见大量的脂滴和胆固醇结晶。各用药组上述病理损伤均可见不同程度的减轻，其中ATS-H组病损明显减轻，泡沫细胞数量明显减少，斑块明显消退，内皮及平滑肌细胞超微结构明显改善，优于模型组及其他用药组。1.2主动脉油红O染色结果：模型组主动脉弹性较差，肉眼可见大量红色斑点状大小不等斑块，斑块稳定性差易脱落，光镜下可见大量红色中性脂滴存在。各用药组主动脉红色点状斑块均有不同程度的减少且稳定性较好，斑块内红色脂滴减少，其中ATS-H组主动脉红色点状斑块明显减少，斑块稳定不易脱落，斑块内红色脂滴明显减少，优于模型组及其他用药组。1.3血脂测定结果：与正常组比较，模型组血清CHO、TG、LDL水平均明显升高（P<0.01），HDL水平明显降低（P<0.01）。与模型组比较，除ASP组外，TXL、ATO组血清CHO、TG、LDL水平均明显降低（P<0.01），HDL均明显升高（P<0.01，P<0.05），两组间血清CHO、TG、LDL、HDL水平均无显著差异（P＞0.05）；ATS两剂量组血清CHO、TG、LDL均明显低于单用ATO、TXL及A+A组（P<0.05或P<0.01），HDL均明显高于单用ATO、TXL及A+A组（P<0.05或P<0.01），且ATS-H组血清CHO、LDL水平明显低于ATS-L组（P<0.05），HDL水平明显高于ATS-L组（P<0.05）。1.4血清COX-1测定结果：与正常组比较，模型组血清COX-1水平明显升高（P＜0.01）。与模型组比较，除ATO组外，TXL、ASP组血清COX-1水平均明显降低（P<0.01），两组间比较无显著性差异（P＞0.05）；ATS两剂量组血清COX-1水平均低于ASP、TXL及A+A组（P<0.05，P<0.01），两剂量组间比较无显著性差异（P＞0.05）。2ATS对ApoE^-/-小鼠内皮功能的影响2.1血清NO测定结果：与正常组比较，模型组血清NO水平明显降低（P＜0.01）。与模型组比较，除ASP组外，TXL、ATO组血清NO水平均明显升高（P<0.01，P<0.05），两组间比较无显著性差异（P＞0.05）；ATS两剂量组血清NO水平均高于ATO、TXL及A+A组（P<0.05或P<0.01），两剂量组间比较无显著性差异（P＞0.05）。2.2主动脉ET-1的阳性表达：正常组主动脉内皮细胞ET-1微弱阳性染色。模型组内皮可见强阳性染色，其余各层亦见微弱阳性染色。除ASP组外，其余各用药组主动脉阳性表达的强度和范围均有不同程度的降低。其中ATS两剂量组阳性染色明显弱于三药单用及两西药联用组。2.3血清SOD、ox-LDL测定结果：与正常组比较，模型组血清SOD活性明显降低（P＜0.01），ox-LDL水平明显升高（P＜0.01）。与模型组比较，除ASP组外，TXL、ATO组血清SOD活性均明显增强（P＜0.01）、ox-LDL水平均明显降低（P＜0.05，P<0.01），两组间无显著性差异（P＞0.05）；ATS两剂量组在增强SOD活性、降低ox-LDL方面明显优于ATO、TXL及A+A组（P<0.05，P<0.01），两组间无显著性差异（P＞0.05）。2.4血清hs-CRP测定结果：与正常组比较，模型组血清hs-CRP水平明显升高（P＜0.01）；与模型组比较，TXL与ATO、ASP组血清hs-CRP水平均明显降低（P<0.01或P<0.05），三组间比较无显著性差异（P＞0.05）；ATS-L与A+A组间比较无显著性差异（P＞0.05），血清hs-CRP水平均明显低于三药单用组（P<0.05），但均高于ATS-H组（P<0.05）。2.5主动脉Mac-3的阳性表达：正常组主动脉无斑块形成，未见明显Mac-3阳性表达；模型组主动脉有明显斑块形成，斑块内Mac-3阳性细胞数量较多，且染色较深；各用药组主动脉斑块范围和Mac-3阳性细胞数量均有不同程度的减少，其中ATS两剂量组Mac-3阳性细胞数明显低于三药单用及两西药联用组。2.6主动脉炎性相关因子的蛋白表达结果：与正常组比较，模型组主动脉ICAM-l、VCAM-l、MCP-1、COX-2、GM-CSF蛋白表达均显著上调（P<0.01）；与模型组比较，TXL与ATO、ASP组上述蛋白表达水平均明显下调（P<0.05或P<0.01），三组间比较无显著性差异（P＞0.05）；ATS-L与A+A组间比较无显著性差异（P＞0.05），上述蛋白表达水平均明显低于三药单用组（P<0.01，P<0.05），但均高于ATS-H组（P<0.05）。3ATS对ApoE^-/-小鼠主动脉NF-κB信号通路的影响3.1主动脉IκKβ、IκBa、NF-κBp65的mRNA表达结果：与正常组比较，模型组主动脉IκKβ、NF-κBp65的mRNA表达显著上调（P＜0.01），IκBαmRNA表达显著下调（P＜0.01）；与模型组比较，除ATO组IκKβ mRNA表达无明显变化（P＞0.05）外，其他各用药组主动脉IκKβ、NF-κBp65的mRNA表达显著下调（P<0.05或P<0.01）、IκBα mRNA表达显著上调（P<0.05或P<0.01）；其中ATS-H组IκKβ、NF-κBp65mRNA表达明显低于A+A及ATS-L组（P<0.01，P<0.05），IKBα mRNA表达明显高于A+A及ATS-L组（P<0.01，P<0.05）。3.2主动脉IκKβ、IκBα、p-IκBa及NF-κBp65的蛋白表达结果：与正常组比较，模型组主动脉IκKβ、p-IκBa、NF-κBp65的蛋白表达显著上调（P＜0.01），IκBα蛋白表达显著下调（P＜0.01）。与模型组比较，除ATO组IκKβ蛋白表达无明显变化（P＞0.05）外，其他各用药组主动脉IκKβ、p-IκBa、NF-κBp65的蛋白表达均明显下调（P<0.05或P<0.01）、IκBα蛋白表达明显上调（P<0.05或P<0.01）；其中ATS-H组主动脉IκKβ、p-IκBa、NF-κBp65蛋白表达明显低于A+A组及ATS-L组（P<0.01，P<0.05），IKBα蛋白表达明显高于A+A组及ATS-L组（P<0.01，P<0.05）。结论：1ATS方案能够增强调脂和抑制血小板聚集的作用，其抑制AS的疗效优于三药单用及两西药联用，在减少西药用量的同时，发挥抗AS作用；2ATS方案可明显改善内皮功能，作用优于三药单用及两西药联用，其机制可能与其抗脂质过氧化、抑制炎症反应等有关；3ATS方案通过降低IκKβ活性、减少IκBα的磷酸化和降解、抑制NF-κBp65的活化，发挥抗炎作用；ATS方案可通过调脂、抗凝、抗氧化以及干扰IκK/IκB/NF-κB信号传导通路的不同环节抑制血管炎症反应的途径，起到保护血管内皮、延缓AS进展的作用，同时具有互补协同、减少西药用量的优势。