【摘 要】
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目的:研究自噬核心蛋白ATG4B在维持急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞生长中的作用,并探讨其作用机制。方法:(1)比较正常骨髓和T-ALL患者CD3~+细胞中若干自噬相关基因的表达并
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目的:研究自噬核心蛋白ATG4B在维持急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞生长中的作用,并探讨其作用机制。方法:(1)比较正常骨髓和T-ALL患者CD3~+细胞中若干自噬相关基因的表达并利用荧光探针检测正常骨髓和T-ALL患者细胞自噬水平;(2)研究ATG4B沉默对T-ALL细胞体外生长、集落生成能力、凋亡和体内诱发白血病能力的影响;(3)采用细胞计数和集落生成检测ATG4B沉默对正常骨髓CD3~+和CD34~+细胞生长的影响;(4)检测ATG4B抑制剂(LV-320)对Jurkat细胞和正常对照细胞体外生长和凋亡等的影响,以及LV-320对Jurkat细胞体内诱发白血病能力的影响;(5)通过检测凋亡相关蛋白表达、利用荧光探针染色和使用小分子化合物干预等方式解析靶向ATG4B诱发T-ALL细胞凋亡的机制。结果:(1)T-ALL患者CD3~+细胞中ATG4A/B/C/D和ATG5表达较正常骨髓CD3~+细胞显著上调,在白血病细胞中ATG4B的相对表达(相对于BECLIN-1)高于其它自噬相关基因,且患者白血病细胞自噬水平高于正常对照细胞;(2)ATG4B沉默抑制Jurkat和MOLT-4细胞自噬、生长、集落生成能力并诱发细胞凋亡;同时,ATG4B沉默抑制Jurkat细胞在免疫缺陷小鼠(NSG)中的成白血病能力;(3)ATG4B沉默几乎不影响正常骨髓CD3~+细胞的生长和CD34~+细胞的集落生成能力;(4)LV-320抑制Jurkat细胞的自噬和体内外生长并诱发细胞凋亡,但几乎不影响正常骨髓CD3~+细胞生长和CD34~+细胞的集落生成能力;(5)靶向ATG4B诱发caspase依赖的细胞凋亡,导致线粒体膜去极化,活性线粒体数量下降及活性氧(ROS)积累。结论:T-ALL细胞中自噬异常活化,靶向ATG4B抑制T-ALL细胞的体内外生长并诱发细胞凋亡,但不影响正常骨髓CD3~+和CD34~+细胞的生长;靶向ATG4B导致T-ALL细胞内受损线粒体积累、ROS增加并诱发caspase依赖的细胞凋亡。ATG4B是T-ALL新的生物标志物和治疗靶标。
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