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胶质瘤是最常见的原发脑肿瘤，尽管恶性胶质瘤很少转移到颅脑外，但在脑组织中浸润造成手术很难切除干净，以及对放化疗抵抗，因此，患者的复发率和死亡率极高。关于恶性胶质瘤复发和死亡极高的原因，目前认为主要是由于恶性胶质瘤是一种高度异质体肿瘤，其中存在一群具有干细胞特性的细胞。本课题重点研究了脑胶质瘤干细胞(GSCs)的生物学特性及调控机理。我们首先从恶性胶质瘤患者手术标本或移植瘤中分离CD133阳性和阴性细胞，通过体外和体内侵袭能力研究，揭示CD133阳性细胞具有较强的侵袭能力，免疫印迹分析表明CD133阳性细胞也高水平表达与侵袭相关的蛋白分子，如MMP16，ADAMTS1，SEMA3C和L1CAM。由于并非所有的CD133阳性细胞均具有肿瘤干细胞表型，因此，我们对CD133阳性细胞进一步进行分类，第一次证明其中的CD9阳性或L1CAM阳性细胞不仅具有更强的生长能力，侵袭能力也显著增强。提示CD9及L1CAM是潜在的治疗胶质瘤的新靶点。恶性胶质瘤还表现出对放疗和化疗抵抗。我们的研究揭示CD133阳性细胞高水平表达L1CAM(CD171)，L1CAM可通过胞内片段(L1-ICD)游离入核调节DNA损伤检测点反应，从而影响GSCs对辐射的敏感度。采用RNA干扰技术，降低L1CAM表达可以削弱DNA损伤检测点的活化和修复，提高GSCs对辐射的敏感度。我们进一步的研究证实了L1CAM的作用是通过调节NBS1的表达实现的，为GSCs参与放疗抵抗提供了可靠的实验证据。此外，恶性胶质瘤的另一个重要特征是血管丰富，丰富的血管为肿瘤生长奠定的基础。前期研究表明肿瘤细胞可高水平表达血管生成因子(VEGF)影响肿瘤新生血管形成，也可与间质来源的内皮细胞共同组成肿瘤毛细血管称为血管拟态(Mimicry)。最新的研究结果表明GSCs还可直接转分化成为血管内皮细胞，直接影响新生血管形成。本研究中我们又观察到另一种新的现象，即GSCs可以转分化成为周细胞参与肿瘤血管形成。我们发现GSCs表达CXCR4，在血管内皮细胞分泌的CXCL12的作用下可向血管移动，当GSCs移至血管内皮细胞与胞外基质接触处时，激活 TGF-β，从而诱导GSCs向周细胞分化，并最终粘附在血管周围。因此，这一研究结果为通过抑制血管新生方法遏制恶性胶质瘤生长提供了新的证据。